高血压病中西医临床病证结合动物模型分析

罗娜，范文涛，王倩（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）

高血压病是以头晕、头痛、耳鸣、心悸，体循环动脉压升高为主要临床表现，后期甚至出现心、脑、肾等器质性损害的心脑血管疾病[1]。由于现代医学对其病因及病理机制认识尚不明确，且高血压药物在治疗过程中对人体的各个靶器官存在不同程度的损害，故建立适合的高血压病动物模型，尤其是符合中西医临床病证特点的动物模型，对高血压发病机制、临床治疗、研发新药具有重要意义[2]。本文分析总结现有高血压病中西医动物模型，根据其临床特点，分析各种模型优点及缺点，总结更贴近中西医临床病证特点的动物模型，进一步提出高血压病动物模型优化方案，以期为临床研究提供参考。

1 高血压病的病因病机

1.1 现代医学病因病机目前西医对高血压病的病因病机认识尚不完全明确。现代研究[3]认为，高血压病是由体质因素（遗传、肥胖）、外界因素（环境、情志、饮酒、吸烟、年龄）等多因素共同作用引发的结果。由于生活习惯和饮食结构的改变使得高血压病越来越趋于年轻化[3-4]，国内外学者[5-7]认为高血压病的发病机制与以下因素有关：①神经机制：由于各种原因导致皮质下神经功能兴奋性增加，引起去甲肾上腺素、多巴胺等物质分泌增加，或血管收缩，两者共同作用导致血压升高；②肾脏机制：各种原因导致肾脏水钠潴留，血管扩张，从而引起血压升高；③激素机制：肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活引起水钠潴留，导致血压升高；④血管机制：诸多因素造成血管内皮障碍，血管功能异常，导致血压升高；⑤胰岛素抵抗：胰腺功能发生异常，胰岛素相对分泌不足，也可导致血压升高，在肥胖、血甘油三酯升高、高血压及糖耐量减退同时并存的四联症患者中表现最为明显。

1.2 中医病因病机中医根据高血压病的临床症状，将其归纳与划分为“眩晕”“头痛”等范畴[8]。《素问·标本病传论》曰：“肝病，头目眩，胁支满”，表明本病与肝有密切关系。《丹溪心法·头眩》中曾提到“无痰不作眩”，认为痰火为本病发生的重要原因[9]。《素问·方盛衰论》记载：“气上不下，头痛巅疾”，即阳气上而不下，上实下虚，导致头痛巅顶疾患的发生，此为“眩晕”“头痛”的辨证论治奠定了理论基础[10]。高血压病的病位在肝、肾，涉及心、脾，病因多与情志不遂、饮食失节、劳逸过度、先天禀赋不足及年老体弱等因素有关，导致人体脏腑阴阳平衡失调而发病[11]。病机具有“风、火、痰、瘀、虚”的特点，其既是致病因素又是病理产物，本病属本虚标实[12]。高血压病机虚实夹杂，本虚以肾精不足、气血两虚为主，标实者以肝火、痰湿、瘀血为主。研究[10]发现高血压病证型早期以肝火为主，中期瘀血、痰湿并见，后期以阴阳两虚为主。巢元方在《诸病源候论·虚劳病诸候》中指出：“劳伤之人，脾胃虚弱，不能克消水浆，故为痰也”。若饮食不节或者过食肥甘厚腻，损伤脾胃，使得脾虚运化失司，水谷不化，聚而成痰。痰湿阻于中焦，则清阳不升，浊阴不降；痰湿上蒙清窍，则眩晕；痰湿阻于经络，经气不输，髓海空虚，脑失所养，致使眩晕发作[13]。肾为先天之本，久病伤肾或者先天不足，肾精亏耗，使肝失滋养，阴无以制阳，肝阳上犯，可见头痛、眩晕、腰膝酸软等症候表现。

2 高血压病临床特点及诊断标准

2.1 西医临床特点及诊断标准见表1。高血压病诊断标准参照2020年世界卫生组织/国际高血压学会治疗指南、葛均波等主编的“十三五”规划教材《内科学》第9版。根据文献研究[14]对西医诊断标准必要指标赋值60%，临床指标赋值30%，组织病理指标赋值10%。

表1 高血压西医诊断标准Table 1 Diagnostic criteria of hypertension in western medicine

2.2 中医临床特点及诊断标准依据中华中医药学会及中国标准化协会中医药标准化分会编写的2015 年出版的《中医临床诊疗指南释义·心病分册》[14]中的诊断标准，归纳出中医临床诊断辨证共有7 种证型，具体辨证分型见表2。根据有关文献研究[14]，肝火上炎证、气血两虚证、阴虚阳亢证、瘀血内阻证、痰湿中阻证、肾精不足证和冲任失调证7 种证型中，主症赋值60%，次症赋值40%。

表2 高血压中医辨证分型Table 2 Syndrome differentiation of hypertension in traditional Chinese medicine

3 高血压动物模型分析

目前对于高血压病病因病机及发病机制的认识尚不完善，因此建立与中西医临床病证特点相符的高血压病动物模型是目前研究的重点问题，能够更深层次地挖掘、明确该病的病因病机及发病机制，为高血压病的研究提供新的思路。

3.1 文献检索及结果以“高血压、眩晕、头痛”+“动物模型”为检索词对中国知网CNKI 数据库进行检索，时间段设置为“建库～2022年12月”，共检索出173篇文献，文献类型为学术期刊、会议论文、学位论文。

3.2 模型动物选择目前高血压病动物模型常选择的动物包括鼠类、兔、犬类、羊以及非人灵长类动物[15]。通过CNKI 数据库检索发现最常用的动物是鼠类。常用的鼠类主要为Wistar 大鼠、SD 大鼠。犬类、羊以及非人灵长类动物由于体型较大，价格昂贵，动物来源较少等原因，在实验中较少采用。考虑高血压病动物模型的易复制性、可行性，鼠具有体积小、饲养方便、价格低廉的优势，故鼠类成为应用最为广泛的高血压病模型的主要实验动物品种。

3.3 造模方法及临床吻合度评价在动物模型的构建中，高血压病动物模型造模方法具有多样性，且每种动物模型都有其优缺点。建立高血压病动物模型需尽可能切合实际临床病证特点，较好地模拟出疾病状态[6]。本文总结的高血压病动物模型包括遗传性、手术性、诱导性、特殊性四大类。本文列出建立高血压病动物模型的方法并根据中西医诊断要点对其临床症状吻合度进行赋值计算、量化并评价其优缺点，可为模型的标准化奠定理论基础。总体分析显示，高血压病动物模型整体与西医临床吻合度高，与中医临床吻合度一般。目前两肾一夹法的中西医吻合度较高，也是应用最广泛的动物模型之一。现将经典的高血压动物模型特点及中西医吻合度情况进行归纳总结，详见表3。

表3 高血压病动物模型与临床病症特点的吻合度情况Table 3 Consistency between animal model of hypertension and clinical symptoms in traditional Chinese medicine and western medicine

4 讨论

本文分析探讨了高血压病中医、西医动物模型造模方法，通过检索中国知网相关文献分析现有高血压病动物模型造模方法的优劣，可为临床及实验研究提供适合的动物模型。中西医治疗高血压病的思路与方法不同，西医以对症降压治疗为主，但长期服用降压药可产生不同程度的副作用。中医以辨证诊疗为主，不仅使患者的临床症状得到有效改善，还能减轻器质性损害、减少并发症的产生。故中西医结合治疗能够较好地控制血压、恢复机体的平衡协调状态。因此，高血压病临床及实验研究需要更加符合中西医临床特点的高血压病动物模型。

目前制备高血压病动物模型的方法尚不成熟，仍需通过建立适宜的动物模型为高血压病的机制研究及临床治疗提供参考。现有的高血压病动物模型复制方法，主要分为遗传性、手术性、诱导性、特殊性4 大类型。本研究分析发现自发性高血压动物模型、两肾一夹高血压动物模型、腹主动脉缩窄动物模型、高盐高脂及高嘌呤动物模型、醋酸去氧皮质酮动物模型等与临床病证吻合度较高，但作用机制存在差异，都有其各自的优缺点。其中自发性高血压大鼠模型与人类原发性高血压模型最接近，西医临床吻合度达到90%，具有一定的使用价值，但其饲养条件要求比较高，繁殖育种较复杂，临床使用不多。手术性高血压病动物模型其中有3种方法，两肾一夹法、两肾两夹法、一肾一夹法，此类模型与人类高血压发生的病理过程较相近，吻合度高，是国际上最常使用的经典模型。此3种方法中使用最多的是两肾一夹法，复制简单且成功率达100%，血压持续稳定升高，应用十分广泛。高盐高脂饮食诱导的高血压病动物模型能够很好地模拟出人类自然状态下的高血压病的发生，但停止干预后，血压就会恢复正常，故此方法有一定的不可控因素存在，不好把控。药物诱发的醋酸去氧皮质酮高血压动物模型复制成功后是一种继发性高血压模型，复制简单且血压稳定，但存在药物剂量的误差，且停止药物干预后血压就会不同程度地下降。

中医在临床上对证候的诊断是通过望、闻、问、切四诊来进行归纳总结分析，然而在动物身上难以体现，特别是舌诊和脉诊。中医“证”指的是疾病过程中某一阶段的病理概括，而高血压病的不同证型即是对该疾病不同阶段的病理概括总结。本文将高血压病中医辨证分型为7种证型，吻合度较高的证型为肝火上炎证、阴虚阳亢证、痰湿中阻证，其次是气血两虚证、瘀血内阻证、肾精不足证、冲任失调证。中医基于整体观念的理论之上，以辨证论治为主要诊断特点，对证治疗遣方用药。痰湿中阻型以头痛昏蒙为审证要点，兼见有胸脘满闷、纳呆呕恶、舌苔腻、脉滑等表现。脾胃为后天之本，人体后天的生长发育均依赖于脾胃运化的水谷精微。若饮食不节，则脾胃运化失职，运化水液功能下降，难以正常输布，聚而成痰，痰阻中焦，易胸脘满闷。临床上以高盐高脂、高糖高嘌呤饮食构建痰湿中阻型高血压病大鼠模型，其模拟状态与现代部分罹患高血压病人群饮食结构具有相似性。而肝阳上亢型以灌胃附子汤来构建高血压病动物模型，与人类的原发性高血压具有相近性。该模型的构建对临床治疗高血压病的探究具有一定的参考价值。

本研究显示，手术性高血压病动物模型中的两肾一夹模型西医临床吻合度为86%，符合中医临床阴虚阳亢证指标，其中医临床吻合度为46%；两肾两夹模型西医临床吻合度为70%，符合中医临床阴虚阳亢证指标，其中医临床吻合度为46%。高盐高脂饮食模型西医临床吻合度为80%，符合中医临床痰湿中阻证指标，其中医临床吻合度为70%；高嘌呤、高糖致高血压模型西医临床吻合度为80%，符合中医临床痰湿中阻证指标，其中医临床吻合度为70%；N-硝基-L-精氨酸甲酯模型西医临床吻合度为70%，符合中医临床肾精不足证指标，其中医临床吻合度43%；应激性慢性间歇低氧模型西医临床吻合度为60%，符合中医临床肾精不足证指标，其中医临床吻合度为43%；足底电刺激、电脉冲结合噪声刺激模型西医临床吻合度为70%，符合中医临床肝火上炎证指标，其中医临床吻合度为53%。妊娠高血压综合征模型西医临床吻合度为70%，符合中医临床气血两虚证指标，其中医临床吻合度为56%。以上模型与中西医临床症状符合度较高，且既能模拟西医高血压，又能模拟出中医阴虚阳亢、肝火上炎、痰湿中阻、肾精不足、气血两虚证等常见证候，可为高血压病中医证候研究及中药复方作用机制研究提供动物模型。

纵观现有的高血压病模型，这些动物模型复制方法结果均主要以西医诊断标准为主，缺乏中医诊疗的特点，故模型制备方法还需要完善。目前高血压病动物模型的构建仍以现代医学模型为主，而中医病证结合模型大多通过“以方测证”的方法来构建，其实用性存在一定的局限。针对此问题，可以在相对稳定简便的高血压病动物模型的基础上结合中医证型的致病因素共同造模，以充分模拟中医高血压病临床发病机制，同时建立中医证候积分标准。

研究高血压病动物模型的目标主要是为了进一步探索预防和治疗高血压病及其发病机制的改进方法。具备中西医临床病证特点的动物模型更符合临床实际应用，故高血压病动物模型复制方法应加强中医理论指导，进一步在其模型上体现中医诊疗特色。因此，建立病证结合既有西医的临床病理指标，又有中医的证候特点，是中医实验动物模型构建的新的发展方向。