静态肝素法预冲在血液灌流联合血液透析中的效果的Meta分析

梁聪 叶云 刘金凤 牛洪艳

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常并发透析淀粉样病变、皮肤瘙痒、不宁腿综合征等远期并发症，严重影响生存质量，长期生存率降低[1]。为提高患者生存质量，患者行血液透析（hemodialysis，HD）时常常联合血液灌流（hemoperfusion，HP）以降低相关毒素水平，改善体内炎症状态。近年来血液净化标准操作规程更新迭代，但各透析中心对于HD+HP 体外循环管路的预冲流程尚未完全统一。《血液净化标准操作规程（2010 版）》[2]中关于血液灌流器的预冲要求为：预冲即将结束前，采用肝素生理盐水充满灌流器与整个体外血路。2014 年中华护理学会血液透析专业委员会发布《血液透析专科护理操作指南》[3]，首次提出在灌流器预冲前需先取肝素50 ～100 mg 注入灌流器内静置30 min 后再进行生理盐水预冲。而最新版《血液净化标准操作规程（2021 版）》[4]中关于灌流器肝素化操作更新为可选项，可选择灌流器产品说明书进行动态肝素化，也可选择静态肝素化法。指南或标准操作程序在推荐灌流器肝素化方法时未给出相应推荐级别，因此本研究系统评价静态肝素化预冲法在HD+HP 治疗患者中的临床效果，旨在探讨静态肝素化预冲法的有效性、安全性以及成本效益，为临床使用和开展进一步前瞻性研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究时间

数据库建库至2022 年11 月18 日。

1.1.2 研究类型

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.3 研究对象

HP 联合HD 治疗的MHD 患者，同时符合纳排标准。

纳入标准：（1）患者≥18 岁。（2）无凝血功能障碍。（3）由各种原因引起的慢性肾功能衰竭。排除标准：（1）患者存在血小板减少。（2）患者有灌流器过敏史。

1.1.4 干预措施

试验组以2014 版《血液透析专科护理操作指南》[3]中静态肝素化为操作标准，在预冲前使用一次性注射器抽取肝素注射液（50 ～100 mg）注入灌流器内静置30 min 待用。

对照组以《血液净化标准操作规程（2010 版）》[2]中灌流器常规预冲流程为操作标准，在预冲前不对灌流器进行肝素化，而是在预冲即将结束前，采用肝素生理盐水充满灌流器与整个体外血路。

1.1.5 结局指标

（1）有效性：灌流器凝血率、透析器二级以上凝血率、治疗完成率、尿毒症相关毒素的结局情况。（2）安全性：患者出血发生率、凝血功能相关指标如凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板计数（platelet count，PLT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）等变化情况。（3）成本效益：肝素、生理盐水用量以及预冲时间。

1.1.6 文献排除标准

（1）非临床治疗领域及重复发表的文献。（2）治疗方式为连续性血液净化（continuous renal replacement therapy，CRRT）。（3）非RCT 研究。（4）肝素用量不符合指南推荐的剂量。（5）HP 治疗时未联合HD。（6）预冲时使用其他非必要辅助设备及管路。

1.2 方法

计算机检索Sinomed、CNKI、WanFang Data、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrails.gov 等系统数据库，检索时限截为建库至2022 年11 月18 日。中文检索词包括：灌流、透析、血透、预冲、肝素化、尿毒 症 等。 英 文 检 索 词 包 括：perfusion、hemoperfusion、hemodialysis、hemoperfusion cartridge、priming、preflushing、heparinization 等。以中国知网为例，其具体检索策略见图1。

图1 中国知网检索策略

1.3 文献筛选和资料提取

由2 名研究者独立进行文献检索，交叉核对，筛选并提取本研究相关数据资料，若存在分歧，通过讨论或与第三方共同探讨解决。文献筛选时借助EndNote20 进行文献管理。文献筛选时首先阅读文题排除明显与本研究无关的文献，再进一步阅读摘要是否符合本研究纳入标准，最后阅读全文筛选出最终纳入的文献。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：文章题目、第一作者等。（2）研究对象的基本特征和干预措施。（3）偏倚风险评价的关键要素。（4）结局指标相关数据。

若研究未给出基线改变值，根据Cochrane 手册推荐公式进行计算[5-6]。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对。偏倚风险评价采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT偏倚风险评估工具。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.4.1 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用危险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。纳入研究的结果间异质性通过χ2检验（α取0.1）进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若P＞0.1，I2＜50%认为纳入研究之间异质性可接受，选择固定效应模型。反之，当P＜0.1，I2＞50%，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后选择随机效应模型进行分析。同时对明显的临床异质性进行敏感性分析或只进行描述性分析。通过R 软件绘制漏斗图，并进行Egger 检验和反正弦变换后Egger 检验（AS-Egger），对纳入研究的发表偏倚进行评价。Egger检验水准α取0.1，Meta 分析检验水准α取0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索获得文献3 946 篇，采用EndNote20 剔重后获得2 434 篇，阅读文题和摘要初筛剔除非临床医疗领域和CRRT 治疗的文献2 408 篇。全文复筛后最终纳入17 篇RCT，具体流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入的17 篇RCT 均发表于国内杂志，总共3 076 例患者，试验组1 555 例，对照组1 521 例。见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量及偏倚风险评价结果

本研究纳入的17 篇[7-23]文献中不存在高风险偏移，但各文献中存在对随机方法、分配隐藏、盲法等内容描述不清的现象。见图3。

图3 质量及偏倚风险评价结果条图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 有效性

2.4.1.1 灌流器凝血发生率 共13 篇[7-10，12-15，18-22]文献描述了灌流器凝血发生率情况，异质性较高（χ2＝67.34，P＜0.000 01，I2＝82%），采用随机效应模型。结果显示，肝素预冲法可以降低灌流器凝血发生率，差异有统计学意义（RR＝0.32，95%CI：0.14 ～0.72，Z＝2.75，P＝0.006）。见图4。

图4 静态肝素化法与常规预冲法比较灌流器凝血发生率的Meta 分析

2.4.1.2 透析器二级以上凝血发生率 共8篇[7-8，10，14，16-17，20-21]文献描述了透析器凝血发生率情况，对透析器二级及二级以上凝血发生率情况进行数据提取，对吴晓芳2020 该篇文献进行全文复筛，未发现明显临床异质性，8 项研究之间异质性较高（χ2＝29.28，P＝0.000 1，I2＝76%），采用随机效应模型。结果显示，尚无足够证据证明静态肝素化法预冲灌流器可以降低HD+HP 治疗时的透析器凝血发生率，差异无统计学意义（RR＝0.40，95%CI：0.11 ～1.45，Z＝1.40，P＝0.16）。

2.4.1.3 治疗完成率 治疗完成率包括HP 完成率和HD 完成率。各纳入2 篇[7，16]文献，均采取固定效应模型。结果显示，静态肝素法能提高HP 完成率（RR＝1.22，95%CI：1.10 ～1.35，Z＝3.71，P＝0.000 2），也能提高HD 完成率（RR＝1.27，95%CI：1.13 ～1.43，Z＝4.09，P＜0.000 1）。亚组分析显示，静态肝素法对整体治疗完成率差异有统计学意义（Z＝5.52，P＜0.000 01）。见图5。

图5 静态肝素化法与常规预冲法比较治疗完成率的Meta 分析

2.4.1.4 尿毒症相关毒素变化情况 共2 篇[11，22]文献对5 种尿毒症相关性毒素进行了报告，根据Cochrane 手册推荐公式计算数据并进行文字描述和统计推断如下：静态肝素法预冲灌流器对血肌酐清除差异无统计学意义（MD＝-8.40，95%CI：-47.02 ～30.22，Z＝0.43，P＝0.67）， 对 尿素氮清除差异无统计学意义（MD＝-1.10，95%CI：-2.35 ～0.15，Z＝1.72，P＝0.08），对β2微球蛋白清除差异有统计学意义（MD＝-5.50，95%CI：-6.69 ～-4.31，Z＝9.06，P＜0.000 01），对清除甲状旁腺激素差异无统计学意义（MD＝-54.20，95%CI：-158.83 ～-50.62，Z＝1.01，P＝0.31），对清除血磷差异有统计学意义（MD＝-0.53，95%CI：-0.71 ～-0.35，Z＝5.90，P＜0.000 01）。

2.4.2 安全性

2.4.2.1 患者出血发生率 共2 篇[13，15]文献报告了出血发生率，异质性低（χ2＝0.40，P＝0.53，I2＝0%），选择固定效应模型。结果显示，静态肝素化较常规预冲法能降低出血发生率，差异有统计学意义（RR＝0.35，95%CI：0.15 ～0.78，Z＝2.57，P＝0.01）。见图6。

图6 静态肝素化法与常规预冲法比较出血发生率的Meta 分析

2.4.2.2 凝血功能相关指标 共7 篇[8-10，12，20-21，23]文献报告了HD+HP 治疗后凝血功能相关指标，整体异质性较高（χ2＝90.53，P＜0.000 01，I2＝77%），整体结果显示，静态肝素法与常规预冲法相比对凝血功能的影响差异无统计学意义（Z＝1.08，P＝0.28）。但部分指标（PT、FIB）存在差异。见图7。

图7 静态肝素化法与常规预冲法比较凝血功能的Meta 分析

2.4.3 成本效益：预冲肝素用量、生理盐水用量、预冲时间

共5 篇[7-9，20-21]文献报告了预冲灌流器肝素的用量，异质性较高（χ2＝113.19，P＜0.000 01，I2＝96%），选择随机效应模型。结果显示，静态肝素法预冲灌流器与常规预冲法相比，可以减少肝素用量，差异有统计学意义（MD＝-74.12，95%CI：-84.79 ～-64.35，Z＝13.62，P＜0.000 01）。共7 篇[7-9，11，16，20-21]文 献报告了预冲灌流器的生理盐水用量，异质性较高（χ2＝1 164.92，P＜0.000 01，I2＝100%），选择随机效应模型。结果显示，静态肝素法预冲灌流器与常规预冲法相比，可减少生理盐水，差异有统计学意义（MD＝-797.1，95%CI：-1 051.73 ～-542.49，Z＝6.14，P＜0.000 01）。共10 篇[7-11，16，18-21]文献报告了预冲灌流器的时间，异质性 较 高（χ2＝150.17，P＜0.000 01，I2＝100%）， 选择随机效应模型。结果显示，静态肝素法预冲灌流器可以减少预冲时间，差异有统计学意义（MD＝-20.66，95%CI：-28.26 ～-13.07，Z＝5.33，P＜0.000 01）。

2.5 发表偏倚

以纳入文献数最多的灌流器凝血发生率进行发表偏倚评价。用R 软件，绘制凝血发生率漏斗图，并进行Egger 检验（t＝-2.60，P＝0.024 7），由于纳入研究的异质性较高（I2＝82%），对异质性较高的数据进行反正弦变换后再行Egger 检验（AS-Egger），变换后检验结果显示：t＝1.69，P＝0.118 4，提示该指标出现发表偏倚可能性较小。见图8。

图8 静态肝素化法与常规预冲法比较灌流器凝血发生率的漏斗图

2.6 敏感性分析

使用R 软件4.1 版执行“metaninf”命令，使用逐一剔除法考察单个研究对结局总合并效应量的影响进行敏感性分析。以纳入文献数最多的灌流器凝血发生率这一结局指标为例，其敏感性分析结果显示，在逐一剔除各研究结果后，RR 值未出现较大波动。见图9。

图9 静态肝素化法与常规预冲法比较灌流器凝血率敏感性分析（逐一剔除法）

3 讨论

3.1 纳入文献均为中文文献的原因探究

国外护理人员对血液净化操作很少创新，且大部分文献中不对HP 预冲或准备细节进行描述，仅仅描述为“according to the manufacturer instruction（按照制造商说明书进行操作）”[24]；或者护理人员的血液净化治疗缺乏自我培训手段，高度依赖制造商培训师表现为“manufacturer trainers were present for 2 weeks for the purposes of close supervision during the first connection of patients， and then on call at the beginning of the evaluation phase for the first month（制造商培训师在第一次联系患者治疗期间在场密切监督而2 周，然后在评估阶段时的第一个月随叫随到）”[25]。而国内护士从业人数众多，患者数量庞大，较大的护理工作量使护理创新变得尤为重要，血液净化领域护理人员的创新行为更是常见[26]。同时静态肝素化在2013 年6 月和12 月分别由孙毅等[27]和邓长虹等[13]率先发表，次年11 月由中华护理学会血液透析专业委员会发布《血液透析专科护理操作指南》[3]，随后国内护理人员积极遵循指南导向开始出现较多同类型RCT 研究，于2014—2022 年均有报道。综上即为本研究纳入文献出现严重国家偏移的主要原因。

3.2 静态肝素法预冲灌流器能提升HD+HP 治疗的有效性

本研究结果显示，静态肝素法预冲相较于常规预冲法，可以减少灌流器凝血发生率，提高HP、HD 完成率，同时提高对β2微球蛋白和血磷的清除率。凝血率和治疗完成率与赵筱娟等[28]研究结果相似，原因可能在于静态肝素法预冲时，树脂颗粒表面充分吸附肝素，而肝素的主要凝血机制在于其能结合和增强血浆蛋白抗凝血酶抑制凝血系统活性。而静态肝素化预冲仅仅对β2微球蛋白和血磷清除起到提升作用，原因是静态肝素化增强了吸附作用但未增强弥散和对流作用，而血肌酐和尿素氮为小分子，主要通过弥散和对流作用进行清除。

3.3 静态肝素法预冲灌流器行HD+HP 治疗具有安全性

本研究结果显示，静态肝素法预冲行HD+HP 治疗后PT 较短，FIB 较高，其余凝血功能指标（TT、APTT、PLT）均无较大差异。可能原因为原始研究在研究期间，指南对于肝素预冲的用量尚未严格统一，科室在制定流程制度时具有一定的自主性[29]，常规预冲法使用肝素较多导致管路中残余肝素较多，同时由于常规预冲法灌流器未进行充分肝素浸泡，灌流器内肝素附着量较少，灌流器少量凝血，导致凝血因子及FIB 消耗。但纳入的研究均未对灌流器及管路中肝素残留量进行测定，发生该现象的原理尚不明确。需要临床进一步的研究证明。

3.4 静态肝素法预冲灌流器的成本效益较高

本研究结果显示，静态肝素法预冲灌流器可以减少预冲肝素和生理盐水用量，节省预冲时间，减少患者支付肝素费用的成本，降低科室生理盐水的用量，减少护理工作量，增加护理满意度[19]。同时提升患者、医院以及人力资源三方面的成本效益。

3.5 局限性

（1）纳入文献缺乏盲法、随机化以及分配隐藏的描述。（2）各纳入研究患者的治疗背景复杂，基线是否一致不能良好判断，结局指标的测量或评估标准也不全一致，有产生偏移的风险。

综上所述，静态肝素法预冲灌流器行HP 联合HD 治疗相较于常规预冲法在MHD 患者人群中具有更好的有效性、安全性以及更优的成本效益。本文的研究结果为后续的《血液净化标准操作规程》中灌流器的预冲操作标准制定提供了借鉴意义。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需要更多高质量研究予以进一步验证。