持续和间歇运动上调PGC-1α/Irisin/BDNF表达改善肥胖小鼠认知功能障碍

张鹏鹏

(山西农业大学体育部, 山西 晋中 030801)

全球肥胖人数逐年上升且呈年轻化趋势,肥胖已成为全球重大公共卫生问题[1]。肥胖症患者常伴随多种合并症,易发生脑功能损伤、心血管疾病和糖尿病[2-4]。脑的重要功能区域前额叶易受肥胖影响,出现皮质萎缩、白质退化和功能连接损伤,引发前额叶相关的认知功能包括感知力、记忆力、控制力与决策力受损[5]。文献表明,氧化应激和炎症可能是大脑功能受损与肥胖的潜在联系因素[2, 3]。脂肪组织肥大和增生会导致全身慢性炎症和活性氧增加,诱发神经炎症和氧化还原反应失衡,进而导致脑区结构与功能受损[6-8]。因此,肥胖症群体尤其需要关注其脑部病变情况及相关功能衰退等不良后果。研究发现,肥胖小鼠大脑皮层和海马炎性细胞因子水平过高会导致神经元病理性重塑和过度氧化应激,诱导认知功能障碍和神经退行性疾病发生和发展[9, 10]。前额叶氧化应激与炎症水平过高将导致神经元凋亡,并使血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性增加,细胞毒性物质进入脑区,加剧神经元丢失,最终导致运动和认知功能障碍[11, 12]。因此,抑制关键脑区例如前额叶的过度氧化应激和炎症反应,缓解神经元过度凋亡,减轻神经元损伤,对于预防和缓解肥胖群体前额叶损伤和认知功能的改善尤为重要。

过氧化物酶体增殖体激活受体γ共激活因子1α(peroxisome-proliferator-activated receptorγcoactivator-1α, PGC-1α)作为在骨骼肌中广泛存在的核受体转录共激活因子,可被运动激活并直接调节神经元细胞中的线粒体的生物合成及能量代谢[13]。鸢尾素(irisin)是一种可被运动激活的肌肉因子,由纤连蛋白III型含结构域5(fibronectin typeⅢ domain-containing protein 5,FNDC5)加工而成,主要由脂肪和骨骼肌分泌,可发挥神经保护作用[14]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)可促进大脑发育,是运动保护大脑的关键中介,被运动刺激并在多个脑区中表达,包括前额叶和海马体等[15]。目前,PGC-1α、Irisin和BDNF三者对于肥胖诱导脑损伤的影响知之甚少,其机制尚未完全明确。研究表明,有氧运动对通过激活肥胖小鼠PGC-1α降低前额叶氧化应激水平[16]。高强度间歇运动和中等强度连续运动可通过激活中老年人Irisin/BDNF通路改善衰老导致的认知能力降低[17]。研究表明,高水平Irisin和BDNF会显著改善脑功能,缓解大鼠脑缺血再灌注损伤,并减轻过度氧化应激和炎症反应, 改善脑内神经突触可塑性[18-20]。运动缓解衰老和疾病导致的感觉运动能力损失与激活PGC1α/FNDC/BDNF密切相关[21]。综上,PGC-1α、Irisin和BDNF三者均有改善脑损伤和功能障碍的作用,但运动是否可以上调PGC-1α/Irisin/BDNF表达,从而改善肥胖诱导的前额叶损伤和认知功能障碍,目前尚无文献报道。本研究拟采用中等强度持续运动和中高强度间歇运动方式进行干预,探讨并比较2种运动方式对前额叶PGC-1α/Irisin/BDNF表达的影响,以及对前额叶损伤和认知功能障碍的缓解改善效果,为今后作用靶点筛选提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物及模型制备

3月龄健康雄性C57BL/6J野生型小鼠40只,购于四川大学实验动物中心。所有小鼠自由饮食进水,后随机分为正常对照组(Control,CON)、高脂饮食组(High-fat diet,HFD)、高脂饮食+中等强度持续运动组(High-fat diet with moderate intensity continuous training,HFD+MICT)、高脂饮食+中高强度间歇运动组(High-fat diet with high-intensity interval training,HFD+HIIT),每组10只。CON组小鼠常规饲料喂养,剩余3组小鼠HFD饲料喂养。HFD有20%的千卡来自蛋白质,20%的千卡来自碳水化合物,60%的千卡来自脂肪(北京科澳协力饲料公司)。在喂食高热量膳食开始阶段和直至训练结束期间,每2周用小动物电子秤(上海香川电子公司)和自动化学分析仪(科华ZY KHB-1280)称量体重和测定血清甘油三酯(TG)。喂养12周小鼠平均体重和TG平均比开始喂养时增加20%以上,被认为肥胖模型已经建立。

1.2 主要仪器与试剂

主要仪器:八通道小动物实验跑台(ZH-PT,安徽正华生物仪器设备有限公司),320R低温高速离心机(THERMO),冰冻切片机(德国Leica),电泳仪(美国Bio-Rad),多色凝胶成像系统(美国Bio-Rad),正置荧光显微镜(日本NiKon),OlymPusBX51光学显微镜(日本OLYMPUS)等。

PGC-1α、Irisin、BDNF(Cell Signaling Test),Bcl-2、Bax、裂解胱天蛋白酶3(Cell Signaling Test),IL-10、IL-1β、TNF-α、NF-κB(Abcam),兔多克隆抗体GAPDH和β-微管蛋白(β-tubulin),山羊抗兔二抗(天德悦),BCA蛋白定量试剂盒(西安晶彩),牛血清蛋白BSA(美国Amresco公司)。

1.3 运动方案及取材

CON和HFD组不运动。HFD+MICT和HFD+HIIT组的小鼠在HFD喂养12周并进行8周的跑步机运动。根据既往研究及经验,运动方案略有修改[22]。首先,运动组中的小鼠在跑步机上接受适应性训练3 d(5 m/min,10 min/d)。在正式训练期间,两组都以10 m/min的速度热身5 min。HFD+MICT组进行了45 min的连续耐力跑,速度为14 m/min。在HFD+HIIT组中,2 min的中等强度(14 m/min,50%VO2max)跑步机运动与1 min的高强度(25 m/min,90%VO2max)跑步机运动交替进行。上午进行训练,每周5次,持续8周。在8周训练结束时后1周内完成感觉认知相关功能测试,后续颈椎脱臼处死小鼠,用于Western 印迹测试标本速入预冷的EP管内,-80 ℃超低温冰箱保存待用。用于组织学制片标本速入中性甲醛固定24 h后制片和染色。

1.4 脱粘测试

通过脱粘测试(adhesive removal test)评估小鼠感觉运动障碍程度[23, 24]。在8周训练前和训练结束后进行小鼠脱粘测试。将Tough-Spots diameter 3/8圆标签纸(北京海德生物公司)粘于小鼠前爪,记录小鼠第1次发现粘贴物并开始摇动前爪或将其放置嘴边的时间,即为反应潜伏期的时长;记录小鼠成功撕除标签纸所需的时间。

1.5 Y迷宫测试

Y型迷宫测试用于评估空间学习能力[25]。测试装置由3个相同的空间臂组成(30 cm长,8 cm宽,16 cm高)以120°等角度放置。在测试中,小鼠被放在固定臂的中间,面向迷宫的中心。然后允许小鼠在迷宫中自由探索8 min。当小鼠的4个爪子都越过中心区的门槛并进入空间臂,并且动物的鼻子朝向臂的末端时,就被定义为进入1个臂。1次正确的交替被定义为小鼠在连续3次进入迷宫不同的臂。交替的最大次数等于小鼠进入的手臂之和减去2。自发交替率用以下公式计算:自发交替率=(正确交替次数/最大交替次数)×100%。同时,记录进入的总臂数。

1.6 新型物体识别测试

新型物体识别测试(novel object recognition,NOR)是在1个无光泽的白色盒子(30×30×30 cm3)中进行,用于评估长期记忆和空间记忆[26]。连续3 d对空盒子进行了20 min的习惯性训练。在任务的第4 d,动物被进入到训练阶段,包括对2个相等的物体(玻璃瓶)进行10 min的探索。第5 d,在新物体识别阶段,熟悉的物体之一被新的物体(积木)取代,小鼠被放置在竞技场中,并允许探索这2种物体10 min。这项试验评估了第1次接触后24 h内识别新物体的能力,评价了长期识别记忆。在笼子里间隔1 h,新物体被移到盒子的另一侧,允许小鼠探索这个新位置。在总的探索时间中,对新的或移位的物体的探索时间被用作衡量物体偏好的标准,分别反映长期记忆和空间记忆能力。

1.7 前额叶HE、Nissl和TUNEL染色

小鼠麻醉后PBS和4%多聚甲醛灌流。灌流完毕速取全脑,浸入4%多聚甲醛过夜再固定。样品经水洗、脱水、透明、石蜡包埋后切片,用于HE与Nissl染色,观察前额叶神经元形态及尼氏体溶解情况。样品经蔗糖溶液置换沉底和OCT包埋后制作冰冻切片,TUNEL评估前额叶神经元凋亡水平,操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。染色切片过程中,每组选择3个样品,每个样品中选择3个切片,在每个切片中选择3个视野进行计数,其中HE染色统计视野内蓝紫色细胞核数量,Nissl染色通过Image J计算视野内尼氏小体整体光密度,TUNEL染色通过计算视野内红色阳性凋亡颗粒数量。最终得到每组样品的最终数据用于统计学分析。

1.8 生化试剂盒检测

前额叶总超氧化物歧化酶(Total Superoxide Dismutase,T-SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量均使用南京建成生物工程研究所试剂盒检测,活性氧(reactive oxygen species,ROS)使用上海研生生化公司ELISA试剂盒检测,每组数据都由3次重复实验得到,且每次重复试验选择同组中的不同样品,步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.9 前额叶Western 印迹检测

Western 印迹检测,采用常规预冷蛋白质抽提试剂并匀浆,4 ℃离心后取上清液,BCA蛋白质定量。常规制胶、上样、电泳和转膜,5%BSA室温封闭1 h,孵育一抗PGC-1α、Irisin、BDNF、Bcl-2、Bax、裂解胱天蛋白酶3、IL-10、IL-1β、TNF-α、NF-κB(1∶1 000),内参为GAPDH和β-微管蛋白(1∶5 000),4 ℃过夜。次日室温复温30 min,TBST清洗5 min/次×3次,室温孵育二抗(1∶5 000)1 h,TBST清洗二抗5 min/次×3次,ECL发光,多色凝胶成像系统成像与分析。

1.10 数据采集与统计学分析

Western 印迹结果图像用Image J进行处理分析。光学显微镜拍摄图像并用Image-ProPlus5.1软件处理分析。所有数据用平均数±标准差(Mean ±SD)表示,SPSS23.0统计,组间比较采用单因素方差分析,Graph Pad Prism 8作图,显著性水平选择P<0.05和P<0.01。

2 结果

2.1 持续和间歇运动改善减轻小鼠体重并改善认知功能障碍

经与高脂喂养前相比,高脂喂养后小鼠平均体重和血清TG增长幅度超过20%(P<0.01)(Fig.1A和B)。表明肥胖模型制备成功。

Fig.1 Results of obesity and cognitive function in mice (A and B) Trend of body weight and blood lipids changes in each group of mice during high-fat feeding and exercise intervention. (C and D) Body weight and blood lipid levels among different groups of mice after exercise intervention. (E and F). Reaction times of mice in each group in adhesive removal test. (G and H) Results of the Y-maze tests for each group of mice. (I and J) Results of novel object recognition test for each group of mice. Data were presented as means ± SD (n=10). *P<0.05, **P<0.01

经与CON组比较,HFD组体重和TG均显著增加(P<0.01),与HFD组比较,HFD+MICT组和HFD+HIIT组体重和TG均显著降低(P<0.01)(Fig.1C和D)。表明持续和间歇运动均显著降低高脂喂养后小鼠肥胖水平。

脱粘实验结果显示,与CON组比较,HFD组反应潜伏期的时长和成功撕除标签所需的时间显著增加(P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组反应潜伏期的时长和成功撕除标签所需的时间显著减少(P<0.01)(Fig.1E和1F);较HFD+MICT组,HFD+HIIT组成功撕除标签所需的时间更短(P<0.05)表明肥胖小鼠出现感觉反应功能障碍,而持续和间歇运动可显著改善肥胖小鼠前额叶的感觉反应功能,其中间歇运动效果略优。

Y迷宫试验结果显示,与CON组小鼠相比,HFD组自发交替的百分比显著降低(P<0.01)。HFD+MICT和HFD+HIIT组小鼠与HFD小鼠相比,自发交替的百分比显着增加(P<0.05,P<0.01);较HFD+MICT组和HFD+HIIT组自发交替的百分比更高(P<0.05)(Fig.1G和1H)。4组之间进入迷宫臂的总数未见显著差异。结果显示,HFD组的空间工作能力受损,持续和间歇运动能显著改善空间学习能力,且间歇运动效果略优。

NOR的结果显示,与CON组小鼠相比,HFD组小鼠新物体及位移物体的探索时间百分比显著降低(P<0.01)。而HFD+MICT和HFD+HIIT组小鼠与HFD小鼠相比,新物体及位移物体的探索时间百分比显着增加(P<0.05,P<0.01);较HFD+MICT组,HFD+HIIT组位移物体的探索时间百分比更长(P<0.05)(Fig.1I和1J)。结果显示,HFD组的长期和空间记忆受损,持续和间歇运动能显著改善长期和空间记忆,且间歇运动效果略优。

2.2 持续和间歇运动显著改善肥胖小鼠前额叶损伤

前额叶HE和Nissl染色结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶神经元排列疏散,出现神经元固缩,残存细胞皱缩变形,细胞核数量显著减少(P<0.01),尼氏体明显模糊并减少呈空泡状,部分核仁消失;与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组前额叶神经元胞体呈圆形或椭圆形,核仁明显,细胞核数量显著增多,尼氏体与核仁变得清晰可见(P<0.05,P<0.01);较HFD+MICT组,HFD+HIIT组细胞核数量更多(P<0.05)(Fig.2A,2B和2C)。TUNEL染色结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶TUNEL阳性颗粒显著增加,神经元凋亡增多(P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组前额叶神经元凋亡明显减少(P<0.01)(Fig.2A和2 D)。结果表明,肥胖小鼠前额叶出现一定程度神经元损伤和代谢功能下降,而持续和间歇运动运动会显著改善肥胖小鼠的神经结构损伤,且间歇运动效果略优。

Fig.2 The results of HE, Nissl and TUNEL staining of prefrontal lobe in obese mice (A and B) HE staining and statistical results of mice prefrontal cortex. (A and C) Nissl staining and statistical results of mice prefrontal cortex. (A and D) TUNEL staining and statistical results of mice prefrontal cortex. Data were presented as means ± SD (n=3). *P<0.05, **P<0.01

2.3 持续和间歇运动显著上调肥胖小鼠前额叶PGC-1α/Irisin/BDNF表达

Western 印迹结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶PGC-1α、Irisin和BDNF表达显著减少(P<0.05,P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组PGC-1α、Irisin和BDNF表达显著增加(P<0.01),且HFD+HIIT较HFD+MICT的激活程度更高(P<0.05,P<0.01)(Fig.3)。表明肥胖小鼠前额叶PGC-1α/Irisin/BDNF较正常小鼠激活程度不足,而持续和间歇运动能激活该通路,且间歇运动效果更好。

Fig.3 Comparison of the protein levels of PGC-1α, Irisin and BDNF in prefrontal lobe of obese mice Western blotting for PGC-1α, Irisin and BDNF expression. Data were presented as means ± SD (n=3). *P<0.05, **P<0.01

2.4 抗阻运动显著提高肥胖小鼠前额叶抗氧化能力并抑制炎症和细胞凋亡

试剂盒检测和Western 印迹结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶MDA和ROS水平显著升高(P<0.01),T-SOD水平显著降低(P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组MDA和ROS水平显著降低(P<0.01),T-SOD水平显著升高(P<0.01)(Fig.4)。研究结果表明,持续和间歇运动会显著提高肥胖小鼠前额叶抗氧化能力,降低氧化应激水平。

Fig.4 Comparison of the levels of MDA, ROS and T-SOD in prefrontal lobe of obese mice Biochemical assay kit results for MDA, ROS and T-SOD levels in the prefrontal cortex. Data were presented as means ± SD (n=3). *P<0.05, **P<0.01

Western 印迹结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶IL-10蛋白表达显著降低(P<0.01),TNF-α、NF-κB和IL-1β蛋白表达显著升高(P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组IL-10蛋白表达显著提高(P<0.01),TNF-α、NF-κB和IL-1β蛋白质表达显著降低(P<0.01)(Fig.5)。结果表明,肥胖小鼠前额叶炎症水平较高,抗炎能力较低,而持续和间歇运动能显著提升抗炎能力,降低炎症水平。

Fig.5 Comparison of the protein levels of IL-10, IL-1β, TNF-α, and NF-κB in prefrontal lobe of obese mice Western blotting for IL-10, IL-1β, TNF-α, and NF-κB expression. Data were presented as means ± SD (n=3). *P<0.05, **P<0.01

Western 印迹检测结果显示,与CON组比较,HFD组前额叶裂解胱天蛋白酶3表达和Bax/Bcl-2比值显著升高(P<0.01);与HFD组比较,HFD+MICT和HFD+HIIT组裂解胱天蛋白酶3表达和Bax/Bcl-2比值显著降低(P<0.01)(Fig.6)。表明持续和间歇运动会显著抑制肥胖小鼠前额叶细胞凋亡。

Fig.6 Comparison of the protein levels of Bax, Bcl-2 and cleaved Caspase-3 in prefrontal lobe of obese mice Western blotting for Bax, Bcl-2 and cleaved Caspase-3 expression. Data were presented as means ± SD (n=3). *P<0.05, **P<0.01

3 讨论

脑功能受多种生理病理因素影响[27]。运动可降低大脑氧化应激和炎症水平,促进神经元存活和生长,改善部分脑区结构与功能损伤[28-30]。脂肪组织过量和内分泌紊乱会引起全身性的过度氧化应激和炎症反应,进而引发神经元凋亡和胶质细胞的病理性活化,导致部分脑区结构与功能受损[31]。因此,抑制相关脑区(例如前额叶)的过度氧化应激和炎症反应,对减轻肥胖诱导的相关脑区结构与损伤具有重要意义。

前额叶与认知功能密切相关,认知功能包括感觉运动能力、学习能力和记忆能力等方面;其中,感觉运动能力与脱粘试验反应时长挂钩,其反映前额叶感觉运动功能是否正常;Y迷宫测试中的自发交替率则评估空间学习能力;NOR测试中总探索时间和对新的或移位的物体的探索时间则分别反映长期记忆和空间记忆能力[23, 25, 26]。尼氏体是神经元中合成蛋白质、神经递质相关酶类以及神经调质的细胞器,在代谢功能旺盛的前额叶神经元中尼氏体极丰富,当前额叶中的神经元出现损伤时,尼氏体会发生解体甚至消失;当前额叶损伤得到恢复后,尼氏体重新出现,甚至会恢复至正常水平,因此,尼氏体数量直接反映前额叶神经元代谢功能[32]。本研究形态学和功能学结果显示,前额叶发生神经元固缩,残存细胞皱缩变形,尼氏体数量显著减少,凋亡细胞数量增多;肥胖小鼠脱粘反应时长显著增加,自发交替百分比显著、新物体及位移物体的探索时间百分比显著降低。研究表明,肥胖小鼠前额叶出现一定程度的神经元损伤和代谢功能下降,伴随感觉运动、空间学习和记忆等功能受损;而MICT和HIIT显著减轻前额叶神经元尼氏体消解和细胞凋亡,促进尼氏体恢复及神经元存活,提高神经元代谢效率,改善前额叶结构受损,进而缓解认知功能障碍。本研究证明了MICT和HIIT可以显著改善肥胖诱导的前额叶损伤和认知功能障碍。

文献表明,PGC-1α可减轻神经元损伤,缓解增龄性和退行性神经疾病的发展进程[33-35]。PGC-1α级联Irisin/BDNF,促进抑郁小鼠前额叶皮层和海马神经可塑性,抑制过度氧化应激、炎症反应和细胞凋亡,发挥神经保护作用[36, 37]。Irisin和BDNF通过激活Akt和ERK1/2或Notch信号通路促进血管生成,减轻脑梗塞、脑水肿导致的脑损伤[38]。运动促进PGC-1α释放,激活Irisin-BDNF通路,调节下游抗氧化因子活性保护神经细胞免受ROS侵袭,缓解增龄性抑郁焦虑样情绪和认知功能障碍,表明高水平的PGC-1α/Irisin/BDNF对多个脑区发挥保护作用[39, 40]。本文证实,MICT和HIIT均显著促进肥胖小鼠前额叶PGC-1α/Irisin/BDNF表达,发挥对前额叶的保护效应,且中高强度间歇运动作用更显著。

研究表明,脂肪组织的过度增生可诱发全身炎症和过度氧化应激,进而引发神经炎症与细胞凋亡,最终导致部分脑结构和功能损伤[6-8]。运动可激活衰老大鼠海马PGC-1α/Irisin/BDNF通路,改善增龄诱导的认知功能障碍,Irisin和BDNF的高表达缓解海马氧化应激和炎症反应[40]。大量研究表明,运动可降低动脉粥样硬化小鼠大脑促炎因子IL-1β、TNF-α、NF-κB以及氧化应激标志物MDA水平,提高抗氧化酶SOD水平[41];降低脑炎性大鼠大脑皮层中促凋亡因子胱天蛋白酶3(Caspase-3)水平和Bax/Bcl-2比值,抑制细胞过度凋亡[42];抑制小鼠海马区胶质细胞病理性重塑,发挥对神经系统的保护作用,改善认知功能[43]。本研究证实,8周MICT和HIIT降低前额叶促炎因子IL-1β、TNF-α和NF-κB,促凋亡蛋白Bax、裂解胱天蛋白酶3以及ROS和MDA水平,提高抗炎因子IL-10、抗凋亡蛋白Bcl-2、抗氧化酶T-SOD水平,结果表明,MICT和HIIT有效提高了肥胖小鼠前额叶抗氧化和抗炎能力,降低炎症和氧化应激水平,抑制细胞凋亡。上述结果表明,MICT和HIIT抑制前额叶过度氧化应激、炎症反应和细胞凋亡,其可能与运动提高小鼠前额叶中PGC-1α/Irisin/BDNF的表达关系密切。此外,PGC-1α通过级联Irisin通路,增强线粒体功能,促进了白色脂肪组织褐色化,提高全身能量代谢,缓解脂肪的进一步增加[44, 45]。表明运动可能还通过促进能量消耗,减少脂肪堆积,缓解全身慢性炎症,减少肥胖带来的负面影响,间接发挥对前额叶的保护作用。

本研究证实,运动一方面上调PGC-1α/Irisin/BDNF表达,另一方面抑制过度炎症反应、氧化应激和细胞凋亡,最终缓解了肥胖小鼠前额叶损伤,为防治肥胖诱导的脑损伤及其相关疾病提供了靶点和实验依据。研究还发现,PGC-1α/Irisin/BDNF的激活与炎症、氧化应激和凋亡水平降低关系密切。未来有望通过基因敲除阻断PGC-1α/Irisin/BDNF或者离体细胞实验进一步验证二者的因果关系。此外,本文还发现,HIIT在减轻肥胖小鼠前额叶损伤和改善认知功能障碍的效果优于MICT。这表明,前额叶结构和功能的改善可能受到运动强度的调节。研究证实,HIIT作为短时间的剧烈无氧运动与恢复期交替进行的锻炼模式,相比MICT可以更大幅提升大鼠海马、血清、骨骼肌或心血管等多组织器官PGC-1α、Irisin和BDNF的表达水平[46-49]。此外,从肌肉募集角度看,HIIT作为一种结合了有氧和力量的训练范式,比单纯的有氧运动能募集更多的肌群,即同时刺激Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维,在提高肌肉耐力和爆发力外还在更大程度上促进肌肉因子的分泌和释放,并通过循环系统发挥对前额叶的保护作用[50, 51]。近期研究表明,在同等时间下HIIT相较MICT可消耗更过量的氧气并增强脂肪的氧化,并改善基础代谢率,提高减脂效率[52, 53]。上述结果结合本研究,推测HIIT对于改善肥胖小鼠前额叶损伤和增强认知功能是一种更高效的运动方案,其潜在机制可能涉及三方面,一方面HIIT较MICT可以在更大程度上调前额叶自身的PGC-1α/Irisin/BDNF水平,直接发挥对神经元更深层次的保护作用;另一方面HIIT在更大程度上促进骨骼肌分泌并释放肌肉因子,例如Irisin,通过循环系统间接作用于前额叶并改善认知功能;此外HIIT还可以高效促进脂肪分解,减轻肥胖对于前额叶带来的负面影响,从侧面改善前额叶功能。

持续和间歇运动可显著上调肥胖小鼠前额叶PGC-1α/Irisin/BDNF表达水平,减轻氧化应激和炎症,改善神经元尼氏体消解,抑制细胞凋亡,减轻肥胖小鼠前额叶损伤并改善认知功能障碍,且HIIT效果优于MICT。