希浦氏系统起搏对右心功能影响的研究现状

陈学智 董建增

1 希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）有益右心功能

传统右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）技术为症状性心动过缓的患者带来明确的临床获益［1］，但因起搏部位位于右心室心尖或室间隔，其引起的三尖瓣反流等右心功能问题一直未得到解决。起搏位点导致的心室间及心室内的电-机械不同步可能是问题根本，心力衰竭和心房颤动（房颤）等风险无法被忽视［2-4］。因此，理论上同步化更优的传导系统生理性起搏受到广泛关注。

随着新器械的问世，近年来传导系统生理性起搏即希浦氏系统起搏（His-Purkinje bundle pacing，HPBP）逐渐在HBP的基础上拓展涵盖左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）、双束支起搏（bilateral bundle branch pacing，BBBP）［5］，以及HBP优化的心脏再同步化治疗（HBP optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT）［6］，LBBP优化的心脏再同步化治疗（LBBP optimized cardiac resynchronization therapy，LOT-CRT）［7］等各种包含传导束起搏的融合起搏技术。

HBP作为最经典的HPBP技术最早由Scherlag等［8］在1967年报道。和传统RVP相比，HBP天然的同步化优势显而易见，即使对于双心室起搏的心脏再同步化治疗技术，HBP仍可最大限度减少房颤发生［9］并避免心室不同步带来的心力衰竭住院及死亡等不良临床终点［10-13］。但以上研究均主要关注左心功能的改善及优化，缺乏对右心功能的完整评估。仅有的少量研究只关注了三尖瓣反流情况。由Zaidi等［14］发表的涵盖了10项研究的系统回顾显示HBP术后随访期的三尖瓣反流程度相较术前可得到不同程度的改善。Hasumi等［15］研究采用了三维超声心动图评估表明在实施了永久HBP的患者重度三尖瓣反流改善为中度反流。近期Grieco等［16］另一项研究专门比较了HBP与传统RVP的数据同样发现，HBP明显改善了肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）和三尖瓣反流程度。

2 HBP 的困境与LBBP

HBP技术良好的疗效得到公认，但其从1967年提出直到2000年才由Deshmukh等［17］首次实现永久HBP，其长达33年的进化之路也显示出HBP技术发展的艰辛，植入难度高、即刻成功率低、感知不佳、起搏阈值高、电池提前耗竭等众多缺陷限制了其快速推广。即使到今天，顺利且稳定地植入HBP电极也依然充满挑战。尽管植入难度大，但其确切的疗效却给临床带来了希望，这让所有坚信传导束生理性起搏的术者又爱又恨［18］。因此，迫切需要一种新的传导束起搏技术来改善HBP面临的困境。

与理论上同步性最优的HBP相比，2017年由我国学者黄伟剑教授首创的LBBP技术首次证实可通过植入室间隔深部的电极直接夺获左束支达到左心室的同步激动，具有低阈值、参数稳定的结果［19］。LBBP克服了HBP的众多不足，其易于植入、感知良好、起搏阈值低且长期稳定、术者学习曲线短等优点使其越来越得到认可。众多循证医学证据显示，其可获得类似于HBP的左心室电-机械同步参数及相应的左心功能保留/改善的临床疗效［20-24］。

3 LBBP 影响右心功能的可能机制

LBBP对左心功能的影响曾获得多方研究的关注，结果展示出不逊于HBP的疗效且证据充分［25］，与RVP比较可明显降低房颤及左心衰竭的发病率［26］。新技术带来的优势显而易见并得到热情地追捧，但随之而来的由LBBP产生的新发右束支传导阻滞（right bundle branch block，RBBB）及左前/左后分支阻滞等右心室电活动延迟等问题，却少有关注。尽管传统观点认为RBBB是良性现象，对健康的影响不严重，但最近的研究表明完全性右束支传导阻滞（complete right bundle branch block，CRBBB）合并心肺疾病的患者全因死亡率增加［27-29］，且合并RBBB的具备心脏再同步化治疗适应证的患者也预示着更高的心力衰竭发生率及低治疗反应率［30］。因此，LBBP导致的RBBB可能是预后不良的危险因素，纠正继发RBBB造成的室间传导延迟或许是维持右心功能正常的关键因素［28］。至此，LBBP对右心功能的影响证据较少且仍未明确，而且理论上会导致关乎预后的不良后果，因此有必要进一步获取对此问题的足够关注并提供可信证据。

另一个值得质疑的问题是，LBBP与HBP最大的不同在于前者电极100%跨越三尖瓣植入心室间隔，而HBP却可通过右心房侧植入，电极不必跨越三尖瓣。这带来了一个与传统观点相同的顾虑：跨越三尖瓣的电极机械性地阻碍三尖瓣的关闭，这似乎是导致三尖瓣关闭不全的最主要因素，也被认为是经典RVP导致三尖瓣反流所致顽固性水肿的主流观点。因此，有观点认为LBBP比HBP更有可能诱发或恶化三尖瓣关闭不全等右心功能障碍［31-32］，从而增加LBBP对右心功能不良影响的另一层担忧。有意思的是，从RVP的证据看，并非所有的传统右心室心尖部起搏都会引起类似不良后果。因此上述推测存疑。研究显示，只有心室起搏比例超过40%时才会导致类似并发症的增加，且HBP显示出优于右心室心尖部起搏的疗效也出现在同样的人群中［9，33］。这提示心室电活动的延迟造成的电-机械不同步可能才是此类问题的关键，而与电极是否跨越瓣膜关系不大。近期Grieco等［16］意大利学者联合美国、捷克等国学者研究了HBP与RVP对右心功能的影响发现，HBP与RVP相比，尽管部分HBP电极跨越三尖瓣而位于瓣下起搏了希氏束远端，但6个月时的右心功能数据诸如三尖瓣反流及PASP、三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excusion，TAPSE）、右心室面积变化分数（right ventricle fractional area change，RV-FAC）等指标均得到明显改善。Hasumi等［15］研究采用了三维超声心动图评估三尖瓣反流也发现永久HBP患者中，即使电极跨越三尖瓣也呈现出同样的三尖瓣反流改善的结果。这些现象提示心脏电学的同步尤其是右心室电学的同步性预示着更好的右心功能，而非电极跨越三尖瓣导致的机械性阻碍瓣膜关闭在右心功能中扮演关键角色。以上研究的结果可被更短的心电图QRS时间、更快的右心室激动时间等电学同步现象所解释和预测［16］。传统RVP的宽QRS波及左心室明显激动延迟已被证实是起搏诱导的左心功能下降的根本原因，改善电-机械不同步的治疗行之有效，也印证了这种理论。上述研究结果进一步加深了对最有前景的HBP替代技术LBBP导致RBBB影响右心功能的担心。

4 LBBP 影响右心功能的循证证据不足

来自LBBP原创团队的较大样本量的单中心数据表明，618例行LBBP的患者平均随访18.6个月，其中11.1%的患者发生了三尖瓣反流恶化，大部分患者恶化了1个等级；但有意思的是有约31.4%的患者三尖瓣反流程度减轻，术后1年随访显示中至重度三尖瓣反流的患者数量也有所减少［34］。推测可能的原因是：（1）尽管LBBP模式下发生了新发的RBBB，但由于QRS波激动时间＜120 ms，全心室激动时间及右心室激动延迟不明显，左心室激动时间类似HBP，故维持了左心功能进而促进右心功能的改善；（2）新发RBBB“不完全”，并未达到引发右心功能恶化的阈值；（3）可能基于整个心脏电活动同步性的保留足以代偿右心功能的失衡。这与上述研究的分析中推测LBBP时左心室电学同步性的优化改善了心室重构进而提高了右心室功能，同时LBBP对于房室传导阻滞的患者房室传导顺序的纠正也参与其中的可能机制保持了一致［34］。

与此同时，本团队刚刚发表的小样本观察性研究表明［35］，对于行左心瓣膜置换术的持续性房颤患者行HPBP（包括HBP+LBBP），可明显改善右心功能，尤其是三尖瓣反流程度，并减低肺动脉压，所有患者起搏比例均高于40%（45.2%～94.0%）。初步随访结果提示这一起搏策略可避免进一步的右心功能恶化及后续的三尖瓣成型或置换等外科需求，而右心功能的获益与电极位于三尖瓣上下并无关系。该研究结果与之前研究结果一致［15-16］，机制推测可能与左心换瓣术后血流动力学改善，房颤时起搏带来的规整节律控制优于频率控制带来的获益等因素有关，但结论尚待进一步研究证实。上述的单中心研究均只关注右心功能，且评价指标单一，仅记录了三尖瓣反流等少量定性指标，未探讨右心室激动延迟时间等电生理表现与三尖瓣反流等与右心功能的关系。截至目前研究的初步数据显示出LBBP对右心功能三尖瓣反流这一指标产生了非劣于HBP疗效的前景。整体来说，LBBP可能并未造成理论上的右心功能恶化。LBBP引发的RBBB等右心电激动延迟究竟是否产生不利影响或如何影响右心功能，仍然未知。因此，现有数据无法从细节及原理上解释右心功能变化的原因和生理机制，需进一步设计更有针对性的随机对照研究，以获取有关LBBP与右心功能之间关系的更可信证据并揭示其背后的原因。但无论怎样，LBBP展示出的植入技术简单、成功率高、远期参数稳定等优点已被广泛认可，如果可以再进一步明确其对右心系统功能影响的机制及细节，则能解除对右心功能受累的顾虑，补齐LBBP研究拼图的缺憾，为更好地应用LBBP技术提供理论及循证支持，利于这一新技术的推广并造福患者。

5 右心功能评价方法的局限性及现状

整体来说，有关左心功能的研究一直处于本领域的聚光灯下，而对双心室功能乃至右心功能的关注明显不足。一方面可能是因为其导致的症状相对左心系统而言比较轻微；另一方面，可能源于右心功能无创评价方法的单一或标准化困难也是重要原因，类似“月之暗面”的研究盲点。

一直未更新的2010年美国超声心动图协会（American Society of Echocardiography，ASE）有关成人右心功能评价的超声心动图指南［36］提示，对于最常用且容易获得的参数，如右心房大小、右心室大小（面积或径线）、壁厚及压力、右心室流出道的测量是最基本的右心功能评价指标，但测量需要角度和时机合适。反映右心室功能的其他参数还有RV-FAC%=（舒张末期面积-收缩末期面积）÷舒张末期面积×100%，与磁共振成像测量的右心室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）相关性良好［37-38］。但RVEF并非临床常规评估的指标。反映右心室和室间隔形态的“偏心指数”［39］也应用较少。有关右心室和肺循环的血流动力学评估最常用的是PASP［40］，但有创性的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）似乎更重要［41-43］。右心室整体功能的评估方法包括心肌工作指数（myocardial performance index，MPI），右心室心室压力升高速率（dP/dt），但不适合单独使用。其他指标如等容收缩期心肌加速度（isovolumic acceleration，IVA），因无法推荐确切的参考值而应用受限。右心室局部功能的评估方法包括TAPSE。TAPSE与放射性核素显像的结果具有高度相关性，因此最常用且得到公认［44］。右心室S’为三尖瓣环和游离壁基底段纵向位移速度或收缩期位移速度的最高值，最适用于年轻成年患者。

因此，目前的建议是，联合采用一种以上的方法，如RVFAC%、TAPSE、脉冲组织多普勒S’及MPI等简单且重复性良好的指标，能够更可靠地判断右心室功能是否正常［45］。除了收缩功能，右心室舒张功能作为亚临床指标比收缩功能不全、右心室肥厚、扩张更早出现，是敏感的早期临床预后指标。目前广泛认可的指标为三尖瓣血流的E/A（右心室舒张早期血流速度/舒张末期血流速度），E/E’（舒张早期三尖瓣血流速度/舒张早期三尖瓣环运动速度）及右心房面积和容积大小等，均显示出与血流动力学参数良好的相关性。当前不推荐将IVA、应变及应变率等更先进的技术作为常规检查手段，这些技术最好在有经验的检查室作为特殊的临床检查方式和研究方法开展。

Grieco等［16］意大利学者在探讨HBP与RVP对右心功能的影响的研究中使用了左心室射血分数、右心室E/E’、PASP、右心室整体线性应变力（right ventricle-global longitudinal strain，RV-GLS）%、RV-FAC%、TAPSE、右心室S’、三尖瓣反流分级等作为评估HBP术后右心功能的相关指标，可作为之后类似研究评价右心功能的参考性标准予以借鉴。

右心系统的评估指标长期无法获得人群基线数据的支持和定义，缺少大样本健康人群的数据使得右心功能评价的指标阈值确认困难，“金标准”缺失且研究进展缓慢，这从2010年ASE成人右心功能评价超声心动图指南未见更新可见一斑［35］。目前的右心系统评价方法仍然过多的依赖无创性的经胸超声心动图，尽管侵入性的方法如右心导管检查在心外科术前患者中得到广泛使用，但起搏人群右心功能的评测和随访，必须说服患者反复接受侵入性检查，可能性较小，重复性也差，无法广泛推广或应用。因此，在缓慢的研发和测试中，随着对更新的评测技术及指标的重视，相关的标准制定，无创及有创技术的同步发展会成为右心功能评价常规化的催化剂。右心系统功能不再作为“月之暗面”成为研究的盲点或冷门而遭到忽视，有望为全面阐释心脏功能提供完整拼图。

6 完善的右心功能评估是起搏技术进步的催化剂

近期，阜外医院陈柯萍教授团队报道了一种新颖的单电极BBBP技术，BBBP去纠正LBBP引发的RBBB［5］，从而纠正室间传导障碍，进而在低位传导束同时起搏右束支和左束支，实现了类似HBP的双心室同步功能，而非通过所谓的虚拟场传导影响右束支［46］，这种机制或许对于合并右心功能不全的患者尤其重要。这也为关注右心功能提供了新颖的起搏新视角，既不必面对HBP的技术壁垒，也无需为LBBP所致的RBBB遗憾，类似的革新技术为追求完美提供了兼顾左心及右心功能的新方案，值得拭目以待。当然这一技术也呼唤电极设计的革新。在此之前，能努力做到的是尽快完善有关右心功能评价的最后拼图，让每一项技术都清晰易懂，证据确凿，这也是科学的引领和要求。

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