睡眠时长变短对经皮冠状动脉介入治疗后发生再次血运重建事件的影响

范肖雪 赵延延 王闯世 白银晓 王杨

睡眠是一项重要的生理活动，人类大约有1/3的时间都是在睡眠中度过的。随着现代生活节奏的不断加快，人们的平均睡眠时间不断减少，睡眠障碍或失眠率日益升高［1］。近些年来对睡眠的研究越来越多，MORGEN研究［2］发现，每晚睡眠时间≤6 h与睡眠时间7 h相比，发生冠心病的风险增加23%。一项聚焦不同研究人群探索睡眠不足与健康结局关联的系统综述研究显示，与睡眠正常相比，睡眠不足会导致精神认知障碍，慢性病的发生，增加不良健康结局的发生风险，如高血压、死亡及心脑血管疾病；在预设的年龄亚组（＜65岁，≥65岁）、性别亚组分析结果中得到了相似的结论［3］。

经皮冠状动脉介入治疗（p e r c u t a n e o u s coronary intervention，PCI）是稳定性冠心病患者和不稳定性冠心病患者的常用治疗方法［4］。实践研究表明，即使在成功干预后，PCI术后的长期临床结果仍然不理想，患者术后面对手术带来的不适、术后并发症等风险，容易出现心理和生理的变化，包括血压升高，心慌，焦虑抑郁等情绪，影响睡眠质量，而睡眠质量降低，没有充足的睡眠时间不仅会影响术后康复，还会增加不良心血管事件发生的风险［5-6］。流行病学研究表明，睡眠障碍与微循环中的内皮功能障碍有关，内皮功能障碍是心血管的危险因素，并加速动脉粥样硬化的发展，也被证明对心血管疾病的后续发展有明确的预测价值［7-8］。另一项研究表明，冠状动脉疾病进展和血栓形成前状态之间存在联系，睡眠障碍也与血栓形成前心血管风险的潜在标志物相关［9］。两项小型研究同样表明，在短期随访中，睡眠障碍与再狭窄风险增加有关［10-11］。基于上述研究背景，本研究旨在探讨PCI术后患者睡眠时长变短与再次血运重建事件之间的关联。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为单中心队列研究，为中国医学科学院阜外医院冠心病中心对接受PCI的患者开展的注册登记研究，连续纳入17 624例接受PCI的冠心病患者。本研究关注睡眠时长变短对发生再次血运重建事件的影响，因此排除了睡眠状态缺失的患者647例，同时剔除1例参考血管直径缺失的患者和28例死亡患者，最终入选16 948例患者纳入当前分析。

1.2 收集临床资料

基线信息的采集是基于PCI患者专病登记研究的电子信息系统直接导出，包括人口学特征、病史、造影检查及介入手术操作相关等信息。为获取相对准确且细致的与睡眠改变相关的信息，由一组经过统一培训、使用专门制定调查问卷的调查员，通过电话随访被访对象，询问每天睡眠时间较术前（没变、变长、变短）的相关情况。为确保调查数据可靠性，通过制定研究者手册、标准化病例报告表和精细到每一步骤的培训材料来提高准确性。本研究获得了中国医学科学院阜外医院伦理委员会的批准，同时获得所有入选患者的知情同意。

1.3 研究分组

明确患者睡眠状态，根据调查问卷中患者睡眠时间较术前是否有明显变化（没变、变长、变短）将患者分为两组：（1）睡眠时长变短组（术后睡眠时长较术前变短，1 826例）；（2）对照组（术后睡眠时长较术前未变短，15 122例）。

1.4 研究结局

主要终点为再次血运重建。再次血运重建事件定义为随访期内因PCI或者冠状动脉旁路移植术再次住院。考虑死亡事件可能是再次血运重建事件的竞争风险事件，死亡患者将无法评估其后续的再次血运重建事件的风险，且本研究中死亡患者例数少，因此本研究主要分析中剔除死亡病例，以处理竞争风险问题对结果造成的潜在影响。

1.5 统计学分析

采用SAS®9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA）统计分析软件进行分析。连续变量表示为均数±标准差；分类变量表示为［例（%）］。连续变量的组间检验方法采用独立样本t检验，分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。单因素和多因素Cox比例风险模型分析不同睡眠情况患者的再次血运重建发生风险。纳入多因素模型校正的协变量包括：年龄、性别、不稳定型心绞痛、既往心肌梗死、高脂血症、既往/目前吸烟、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%、直径狭窄程度、病变完全闭塞，所有潜在混杂因素的确定综合参考既往文献和组间比较检验显著（P＜0.05），失访患者在Cox比例风险模型分析时均按照删失数据处理。针对不同性别，不同年龄进行亚组分析，同时采用Fine-Gray竞争风险模型处理死亡事件的竞争风险。模型将给出相应的风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料的比较（表1）

表1 患者基线资料的比较Table 1 Comparison of Patient Baseline Data

16 948例患者，平均年龄（57.5±10.4）岁，男13 332例（78.7%），女3 616例（21.3%）。睡眠时长变短组与对照组患者相比年龄较大、男性比例较少，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；与对照组患者相比，不稳定型心绞痛、高脂血症及LVEF＜40%的比例偏高，既往心肌梗死、既往/目前吸烟的比例偏低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 患者随访时发生再次血运重建事件比较

术后平均随访时间（3.0±1.6）年，睡眠时长变短组（2.8±1.6）年，对照组（3.0±1.6）年，差异有统计学意义（P＜0.001）。

共1 563例（9.2%）患者发生再次血运重建，睡眠时长变短组216例（11.8%），对照组1 347例（8.9%），差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.3 Cox回归分析睡眠时长变短对再次血运重建事件的风险（表2）

表2 Cox 回归分析患者再次血运重建的风险比Table 2 Hazard ratio of revascularization in Cox regression analysis

单因素Cox回归分析结果显示，与对照组相比，睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险显著增加（HR1.388，95%CI1.202～1.602，P＜0.001）。校正其他混杂因素之后，多因素Cox回归模型结果仍表明睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险更高（HR1.407，95%CI1.217～1.627，P＜0.001）。敏感性分析中，纳入死亡病例，针对死亡事件的Fine-Gray竞争风险模型结果相似，显示睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险更高（HR1.404，95%CI1.215～1.622，P＜0.001）。对年龄、性别进行亚组分析（表3），年龄以65岁作为界值进行亚组分析，结果显示，在不同年龄组（年龄＜65岁；年龄≥65岁）、不同性别组（男；女），单因素与多因素Cox结果均显示：相比对照组，睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险更高。

表3 Cox 回归分层分析患者再次血运重建的风险比Table 3 Cox regression stratif eid analysis of the hazard ratio of revascularization

3 讨论

PCI是冠心病患者最常用的手术治疗方法之一，其创伤小，术后恢复快，且疗效显著。有研究显示，PCI术后患者的睡眠质量存在下降趋势，部分患者发生睡眠障碍，不利于预后［12］。本研究发现，在PCI术后患者中，与对照组患者相比，睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险显著增加；考虑死亡事件的竞争风险模型结果同样表明，睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险显著升高。针对不同亚组分析显示，无论男性还是女性、高龄还是低龄，睡眠时长变短组患者发生再次血运重建事件的风险更高，并且在调整了其他协变量的基础上，发生风险更加显著。本研究与既往研究结果类似，一项行PCI的388例随访患者的前瞻性队列研究，发现睡眠障碍和主要心脏事件（包括心肌梗死、反复血运重建和死亡）的发生相关［5］。

既往研究表明，许多冠心病患者在疾病进展过程中，会发生严重的左心室收缩功能减退，LVEF＜50%的患者术后1年主要不良心血管事件（包括全因死亡、非致死性心肌梗死和临床驱动的再次血运重建）发生率均显著高于LVEF≥50%的患者［13-14］。吸烟具有很强的促进血栓形成、造成管腔严重狭窄的效应；严重的管腔狭窄是再次血运重建发生的重要原因［15］。以上文献提示LVEF、吸烟等基线指标是再次血运重建的重要影响因素，考虑到这些指标可能对再次血运重建有影响，分析时应考虑对这些指标予以调整。调整后的结果提示睡眠时长变短患者会增加发生再次血运重建事件的风险。

睡眠时长变化与心血管事件的许多危险因素紧密相关。睡眠时长变化与高血压之间的关系已有研究报道，美国宾夕法尼亚州立大学的一项随访了7.5年的队列研究表明：与睡眠正常相比，睡眠时间过少可通过加速心率和加重钠储留，增加高血压的发生风险［16］。在北京开展的一项横断面研究表明，失眠与高血压存在一定关联［17］。睡眠时长变化与代谢综合征的风险增加也有关，包括腹部肥胖、血糖水平升高和三酰甘油水平升高［18］。且相关报道也提示睡眠时长减少与患糖尿病的发生风险有关 ，睡眠不足可使胰岛素的敏感性下降、糖耐量降低［19-21］。睡眠时长减少与高血压、糖尿病和肥胖有一定的相关性，且有更多的睡眠障碍的患者往往伴有更多的糖尿病和更高的身体质量指数。而这些疾病均是再次血运重建事件发展、发生的危险因素。通过再次血运重建事件发生机制进行分析，睡眠时长减少会激活下丘脑-肾上腺和交感神经系统，导致心跳加快、血压激增、血小板黏性增加，促使血栓形成，这些都与动脉粥样硬化的加速有关［22］。有规律和充足的睡眠周期被中断的情况与交感神经激活的增加和不良代谢综合征有关，可能会导致不良心血管事件的发生［23-24］。

本研究分析表明，睡眠时长变短与PCI术后再次血运重建之间存在关联，尽管提出的睡眠时长变化导致心血管事件的机制很多，但没有办法证明其因果关系。通常心血管疾病的发生也会增加影响睡眠的风险，例如情绪障碍、焦虑、抑郁症等，但本研究旨在调查睡眠时长变化对结局的影响，而非筛查诱发睡眠时长变化的原因。本研究的优势在于聚焦再次血运重建事件，排除了其他心血管事件的影响，且纳入的受试者较多，随访时间较长，平均随访周期为3年。但本研究也存在一定的局限性，仅纳入1家中心的患者；作为本研究的重要暴露因素，睡眠时长变短基于患者自己的主观报告，未能评估患者的睡眠质量及失眠等睡眠问题，且未对患者进行多导睡眠监测。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是临床常见的睡眠呼吸系统疾病，睡眠时长变短的患者可能患有OSAHS。既往研究显示，病情越重的OSAHS患者心功能越差，且不良心血管事件发生率更高，OSAHS的病情程度可影响急性心肌梗死患者的心功能及预后［25］。本研究着重于睡眠时长变短这一行为的改变，未区分是否合并OSAHS。没有采集具体的睡眠时长数据，考虑到PCI术后患者的睡眠时间变化长短可能存在个体差异，聚焦到睡眠行为的改变能更好地反映出睡眠时长变短对于再次血运重建事件的发生带来的影响；另外，未分析睡眠时长增加与再次血运重建事件结果之间的关系。据报道，长时间的睡眠比短时间的睡眠更普遍［26］。既往研究也表明，长时间睡眠可能与心血管疾病的增加有关［27-29］。考虑到本研究为PCI术后人群，睡眠状况往往受手术预后的影响，探讨睡眠时长变短与PCI术后患者发生再次血运重建的影响更具有实际意义，且结果显示睡眠时长变短与PCI术后患者再次血运重建相关，提示具有一定意义。

本研究是一项观察性研究，研究表明，睡眠时长变短和再次血运重建的预后之间存在联系。这提示对于PCI术后患者，应当重视睡眠状况，尽可能的为患者提供良好的睡眠环境，保证睡眠的充分性。可尝试改善患者的睡眠质量进而改善患者的预后，同时建议应对患者进行多导睡眠监测，关注OSAHS。后续还需更多包含干预措施的研究来进一步明确睡眠时长变短和不良心血管事件的相关性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突