糖尿病肾病“精损络痹”病机的生物学内涵*

郭燕,柳红芳,史扬,宿家铭,董昭熙,徐哲宇

北京中医药大学东直门医院,北京 100700

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是临床常见的慢性非传染性疾病,以持续性的白蛋白尿和/或肾小球滤过率下降(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)为主要临床表现[1]。近年来随着糖尿病患病率逐年增高,糖尿病肾病已超过原发性肾小球疾病,成为我国慢性肾脏病的首要原因[2]。国内中医学者对DN病因病机的认识有不同见解。导师柳红芳教授在传承仝小林院士DN“虚瘀浊”理论[3]基础上,结合多年临床经验及科研探索,创新性地提出糖尿病肾病“精损络痹”(肾精亏虚,肾络痹阻)病机理论[4]。本文将结合现代生物学研究基础,进一步阐释DN“精损络痹”核心病机的科学内涵,为中医药治疗DN提供理论基础。

1 DN“肾精亏虚”中医病机的生物学内涵

1.1 DN“肾精亏虚”中医病机研究“肾精亏虚”是DN核心病机之一并贯穿疾病始终[4]。肾脏功能单位有肾精、肾气、肾阴、肾阳之不同,肾精作为肾中元精,藏于命门,寓有元阴、元阳,并能滋养元阴、元阳(肾阴、肾阳),其中肾阴恃肾阳蒸腾上达之功而主一身阴液,濡润五脏六腑、营养四肢百骸;肾阳作为命门相火,主一身阳气并温煦、蒸腾脏腑气化,二者共同维系人体阴阳平衡协调。同时肾精通过其内部肾阳蒸化肾阴的矛盾运动产生肾气[5],通过三焦布散脏腑经络,推动全身气化代谢,故肾精乃肾气、肾阴、肾阳化生的物质基础。DN临床主要表现为水肿、蛋白尿、血肌酐升高、肾小球滤过率下降等,这些症状的出现离不开肾功能的调控。肾为水脏,受五脏六腑之精而藏之。肾精亏虚,肾气、肾阴、肾阳化生乏源,肾失开阖,气化功能失调,气血津液输布障碍,津液停聚成痰、血液留滞为瘀,痰瘀互结于肾络,影响肾脏代谢功能,临床表现为水肿,代谢产物堆积,血肌酐升高,肾小球滤过率下降。肾精亏虚,封藏失司,精微物质下泄,出现蛋白尿。由此可见,肾精亏虚是DN发生发展的始动因素。蛋白是人体的精微物质,是各种机能的物质基础,由脾胃化生,肾脏封藏,宜藏不宜泄。DN病程中长期大量的蛋白尿,精微物质丢失,势必会引起肾精的亏虚;而DN又是由DM进展而来,长期高血糖状态,血中阴阳失衡,阳盛化热,热灼营血,导致营血不足。精血互相滋生,血能生精,如《诸病源候论》所言:“肾藏精,精者,血之所成也”;血液流于肾中,与肾藏之先天之精合而成为肾所藏之精,故DN肾络血热,煎灼营血可致肾精亏虚。

1.2 DN“肾精亏虚”中医病机的现代生物学基础

1.2.1 肾精的现代生物学研究肾精的本质为何,目前研究尚未明确。近年来有学者从细胞、基因、表观遗传学[6-8]等层面对“肾精”的生物学内涵进行探索。张金生等[6]认为,干细胞与肾精发生相同、生理功能相似、病理上息息相关,可被视为肾精的物质基础。干细胞中含有分化为新个体的全部遗传物质和发育信息,具有自我更新与多向分化的潜能,与中医“夫精者,身之本也”“生之来谓之精”的观点吻合。生理上干细胞与肾精均具有化血、修复、生殖、发育的功能;病理中衰老与肾精、干细胞密切相关。干细胞数量减少、功能降低是机体衰老的主要原因。随着年龄的增长,肾中精气渐消,出现肾气亏虚、气血不足等衰老之象,正如《黄帝内经》所言:“八八天癸竭,精少,肾脏衰,形体皆极,则齿发去”。补肾益精的代表方左归丸可以促进骨髓间充质干细胞增殖,减少衰老细胞数目,延缓机体衰老,一定程度上佐证了肾精与干细胞的同一性[9]。

抗衰老基因Klotho主要表达于肾脏肾小管上皮细胞,具有细胞保护、抗凋亡、抗衰老、血管保护等生物学效应,被视为肾精的主要成分之一[7,10]。研究发现,从人出生至10岁前,Klotho基因表达水平较低,之后随着年龄增长,Klotho基因表达水平逐年增高,在30至40岁时达高峰,继而随着年龄增长表达水平逐年下降[11],与肾精的盛衰规律一致。动物实验证实,敲除Klotho基因的小鼠出现皮肤肌肉萎缩、骨质疏松等衰老表现,益肾固精的中药覆盆子可以上调小鼠肾组织Klotho基因的表达,修复肾功能,延缓衰老[12-13]。

骆守真等[8]提出,N6-甲基腺苷(m6A)修饰可能是中医肾精的本质。RNA甲基化修饰是表观遗传学的研究热点,m6A是高等生物mRNA和长链非编码RNA上最普遍的碱基修饰,介导超过80%的RNA甲基化,参与细胞内mRNA的代谢活动,调控基因表达,维持组织、器官的生长发育及结构功能。中医认为,肾藏精,为人体脏腑阴阳之本,生命之源,各脏腑组织的生长发育、功能维持均有赖于肾精的濡养[8]。

1.2.2 DN肾精亏虚病机演变的生物学基础肾精亏虚是糖尿病肾病的始动因素并且贯穿疾病始终。随着DN病程的进展,肾精亏虚程度愈重。干细胞、Klotho基因、RNA甲基化修饰被认为是肾精的物质基础,参与调节DN的发生发展。间充质干细胞可能通过调节自噬、减轻炎症反应、改善氧化应激、抑制纤维化等多种途径降低DN动物模型尿蛋白水平,减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化,改善肾功能[14]。临床研究发现,静脉注射间充质干细胞可以改善DN患者肾小球滤过率,延缓肾功能进展,有望成为DN治疗的有效手段[15]。Klotho蛋白是Klotho基因转录翻译表达的产物,具有抗炎,抗氧化、抗纤维化的作用,参与DN的发生发展。临床研究显示,DN患者血清Klotho蛋白水平下降,并且与肾小球滤过率下降及蛋白尿呈负相关[16]。动物模型证实,Klotho基因遗传缺陷可以加剧链脲佐菌素诱导的DN小鼠肾脏损伤,而Klotho基因的高表达可缓解DN大鼠蛋白尿,改善血尿素氮、肌酐水平,减轻肾脏细胞外基质堆积,延缓DN进展[17-18]。N6-甲基腺苷与糖尿病肾病密切相关。临床研究发现,与健康人群及单纯糖尿病患者相比,DN患者尿m6A水平显著降低,并且随着肾功能进展进一步下降,与DN肾精亏虚变化趋势一致[19]。

2 DN“肾络痹阻”中医病机的生物学内涵

2.1 DN“肾络痹阻”中医病机研究肾络是经脉循行布散于肾脏区域的络脉,与现代解剖学中的肾小球毛细血管结构相似,具有输布血液、津血互换、营养代谢的功能。肾中络脉是精气灌注的通道,糖尿病并发症主要涉及血管和神经。《素问·调经论》明确指出:“病在血,调之络”。提示血分有病,就会存在络病,治疗当从调络入手。清代医家叶天士提出“久病入络”的学术思想,《临证指南医案·积聚门》记载:“是初为气结在经,久则血伤入络……气钝血滞,日渐瘀痹,而延瘕”[20]。吴以岭院士基于络脉空间结构和气血运行特点,提出络脉为病具有易入难出、易滞易瘀、络息成积的特点[21]。糖尿病肾病是在糖尿病的基础之上发展而来,长期高血糖状态,血中阴阳失衡,阳盛化热,形成肾络血热。血热迫血妄行,离经之血郁滞络脉;热盛灼津为痰,痰热瘀血互结于肾络,致络脉痹阻,功能失司。除久病入络理论外,导师柳红芳教授认为,新病亦可入络[22]。在临床实践中我们观察发现,糖尿病患者如果血糖控制较差,在未发生肾脏并发症时也会出现视物模糊、尿微量白蛋白短暂升高、肢体麻木等络脉病变症状,表明高血糖可以直接损伤络脉。络脉受损,后天之精无法灌注补充,机体失养,脏腑生理功能失职,影响肾的固摄藏精功能,蛋白等精微物质从尿液漏出,加重肾精亏损并渐至肾气、肾阴、肾阳无从化生,肾的生理功能逐渐下降,痰、热、瘀血等病理产物胶结于肾络,肾络痹阻,病理上可见“微型癥瘕”。

2.2 DN“肾络痹阻”中医病机的现代生物学基础

2.2.1 DN肾络热郁与炎症损伤现代研究普遍认为,炎症可归属于中医热证的范畴。炎症反应参与DN的发生发展,在高糖环境下,肾固有细胞炎症介质过表达,通过多条信号通路诱导肾小球基底膜增厚、细胞外基质沉积、系膜增生、肾小球硬化和肾小管损伤[23]。临床研究发现,炎症因子超敏C反应蛋白(high sensitivity-C reactive protein,HS-CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-Alpha,TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平随着DN病情进展呈上升趋势,并且DN内热证与炎症因子HS-CRP、TNF-α的表达存在相关性,这种相关性在DN中晚期表现更加明显[24]。王耀献教授提倡从热论治DN,自拟清热消癥方(牛蒡子、黄蜀葵花、水蛭等)可以降低DN患者炎症因子水平,减少蛋白尿,延缓肾功能进展[25]。

2.2.2 DN肾络痰阻与糖脂代谢异常DN患者存在糖脂代谢紊乱。DN糖代谢异常,晚期糖基化终末产物生成增多,通过激活炎症因子、核因子、血管内皮因子,导致肾小球足细胞丢失、肾小球系膜外基质扩张和进行性肾小球硬化[26]。DN早期表现为胰岛素抵抗,脂质代谢紊乱,异常沉积于肾小球和肾间质的脂类物质可加速肾小球硬化及基底膜增厚[27]。有研究认为,中医“痰”的成分主要包括异常的糖类物质和糖复合物,异常沉积的脂蛋白等脂类物质等[28]。而“痰”与肾小球硬化关系密切,既是肾小球硬化的产物,也是肾小球硬化的物质基础[29]。

2.2.3 DN肾络瘀痹与内皮细胞损伤血管内皮细胞功能障碍与糖尿病并发症关系密切。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是内皮细胞重要的存活因子,具有促进内皮细胞增殖、促进血管生成、提高血管壁通透性、改变细胞外基质、舒张和维持血管等多种生物学功能[30]。有研究发现,高糖环境下肾组织VEGF过表达影响内皮细胞功能,促进血中蛋白物质外渗,使血管外基质生成增加,进而引起肾小球硬化和肾小管间质纤维化,中药化瘀通络方(丹参、川芎、水蛭、全蝎、地龙)可以抑制肾组织VEGF的过表达,减轻DN大鼠肾脏病理损伤,延缓肾功能进展[31-32]。

2.2.4 DN肾络痹阻与病理改变DN早期热邪充斥肾络,肾络经气涨满,迫血妄行,从而出现“肾气从阳则开,阳大盛则关门大开”之病理现象。现代医学证实,DN初期肾小球处于高滤过、高灌注状态,病理可见肾小球体积增大。DN中晚期热、瘀、痰浊等邪实痹阻肾络,肾络受损,功用失司,临床表现为水肿、蛋白尿、血肌酐升高,肾小球滤过率下降,病理上可见肾小球基底膜增厚及系膜基质增多,肾小球结段性硬化或弥漫性硬化,肾小管萎缩,间质纤维化等改变。综上所述,高糖环境下,炎性因子的释放增多(热),糖脂代谢紊乱(痰),血管内皮细胞损伤(瘀),均可导致肾小球基底膜产生增多和降解减少以及肾小管纤维化,加速肾小球的硬化(肾络痹阻)。

3 小结

随着现代疾病发病机制的深入研究,中医病因病机的生物学内涵也将得以明确。本文基于现代生物学研究基础,阐述了糖尿病肾病“精损络痹”病机理论的科学内涵,不仅为丰富DN理论提供客观依据,同时为临床中医药治疗DN提供方向。