基于线粒体质量控制系统失衡探究建中法治疗抑郁症的研究思路*

李超,高振安,常宏,杨雨旸,李叶,王萌

1.华北理工大学中医学院,河北 唐山 063210; 2.山东利尔康医疗科技股份有限公司,山东 德州 253032

抑郁症是由各种原因引起的以抑郁情绪为主要症状的心境障碍或情感性障碍[1]。近年来,新冠疫情的全球暴发和流行使抑郁症发病率急剧上升,2020年全球范围内重度抑郁症增加了28%[2],本病将于2030 年成为造成全球疾病负担的首要因素。抑郁症常反复发作,自杀率高达15%～25%,带来严重的社会和经济负担。

抑郁症属于中医郁病、虚劳的范畴。抑郁症频次前 3 位的证候是肝气郁结、心脾两虚和肝郁脾虚[3]。研究发现,抑郁症患者往往伴见乏力、困倦、健忘、食欲减退、腹胀、便秘等脾虚症状,且兼见脾虚症状者给予归脾汤、六君子汤等健脾益气方药可明显改善患者抑郁症状[4-5]。因此,脾虚是抑郁症的重要病机之一[6]。近年来,“脾-线粒体”学说的逐渐完善,为寻找中医脾虚的科学内涵和物质基础提供了依据。抑郁症脾虚的表现之一为线粒体功能障碍及其质量控制失衡,而这也是抑郁症的发病机制之一。因此,基于线粒体质量控制系统失衡探究建中法治疗抑郁症可为中医科研和临床提供新思路。

1 脾虚是抑郁症的主要病机之一

《杂病源流犀烛》曰:“诸郁……其源本于思虑过深,更兼脏气弱。”抑郁心情、精力不足、愉快感丧失、易疲乏以及注意力下降等是抑郁症的核心症状,其中疲劳感是最常见的症状,占抑郁症患者的96.3%[7]。抑郁情绪和虚劳往往互为因果,《临证指南医案》中数处提到因郁成劳之例,如“郁损成劳,难治之症”“忧郁不解,气血皆虚”等,《景岳全书》指出因虚致郁,如:“忧郁病者则全属大虚,本无邪实”。因此,部分抑郁症可以归为虚劳病。虚劳以脏腑气血阴阳不足,脏腑功能低下为主要病机,而脾劳为五脏虚劳的核心。反之,“劳则气耗”,劳倦和劳神最易伤脾,脾气亏虚则使抑郁症状进一步加重,如《景岳全书》曰:“盖脾胃之伤于外者,惟劳倦最能伤脾,脾伤则表里相通而胃受其困者为甚;脾胃之伤于内者惟思忧忿怒最为伤心,心伤则母子相关而化源隔绝者为甚,此脾胃之伤于劳倦情志者较之饮食寒著为更多也”。

脾藏意、主思,思出诸情,一切情志皆因思而发。忧愁思虑最易伤脾,而脾胃损伤也易造成情志抑郁。《灵枢·本神》记载:“脾愁忧而不解则伤意,意伤则悗乱,四肢不举”“脾神失守,意智乱也”。脾主运化,脾所化生的气血为神志活动提供物质基础,如《灵枢·平人绝谷》曰:“血脉和利,精神乃居,故神者水谷之精气也。”脾主升清,脾之精微上奉于脑,脑神充养,则情志调达。《灵枢·五癃津液别》曰:“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入骨腔,补益脑髓。”脾虚则气血无源、精微不升,导致髓海失充、筋骨肌肉失养、脏腑气化机能低下,出现头晕神疲、乏力倦怠、气短、失眠、健忘、记忆力减退、性功能下降等低动力症状。《脾胃论》亦记载:“上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩……皆由脾胃先虚,气不上行之所致也。”王永炎院士指出,抑郁症患者的低动力表现与脾虚密切相关[8],如《景岳全书》所载:“此其戚戚悠悠,精气但有消索,神志不振,心脾日以耗伤,凡此之辈,皆阳消证也。”

2 线粒体质量控制系统失衡是抑郁症的重要机制

线粒体是细胞呼吸和产能的重要场所,细胞内复杂的调控程序与线粒体的完整性、高能性以及线粒体维持细胞稳定性的能力密切相关。线粒体功能损伤及其质量控制系统失衡是抑郁症的重要发病机制。研究发现,54%的线粒体疾病患者有抑郁症[9]。反之,抑郁症患者存在线粒体氧化损伤显著升高[10]、线粒体能量代谢障碍[11]以及mtDNA突变的现象。在抑郁症发病过程中,海马区线粒体损伤表现多样,如数量减少、形态损伤、能量代谢低下、呼吸功能障碍和mtDNA序列变异等[12]。线粒体功能障碍从多个方面影响着抑郁症的进程:能量代谢障碍和ATP 利用效能低下引起神经元可塑性减弱和神经发生受损,且与乏力、注意力下降、心境低落等低动力症状有关[13];线粒体中抗氧化酶的减少影响抑郁症患者的认知功能[14];线粒体mtDNA和ROS的释放,促进NLRP3炎症小体的组装和活化,导致神经炎症反应[10];线粒体功能障碍还可直接引起谷氨酸堆积和神经元死亡等[15]。可见,改善线粒体功能,调节线粒体质量控制,维持线粒体和细胞的高效能状态是治疗抑郁症的关键。

线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,UPRmt)和线粒体自噬是线粒体质量控制的关键,对维持线粒体网络健康至关重要。UPRmt指在应激条件下,线粒体为了维持其蛋白质稳态,传递线粒体损伤信号至细胞核,启动线粒体应激基因群转录活化程序的应激反应。线粒体自噬指细胞通过自噬机制清除受损线粒体的过程。当线粒体损伤时,二者被激活来恢复线粒体功能。UPRmt和线粒体自噬对线粒体和细胞存在双向调节:当二者水平低下时,无法修复受损线粒体,损伤线粒体的堆积造成一系列的不良后果;适度的UPRmt和线粒体自噬能抵抗线粒体损伤并修复线粒体功能;过度激活的UPRmt和线粒体自噬则会引起细胞的进一步损伤甚至凋亡[16-17]。

研究发现,抑郁症大鼠海马区线粒体自噬活性低下,而UPRmt在抑郁症进程中被激活,且与抑郁行为呈正相关[18-19]。尽管UPRmt在抑郁症初期响应了线粒体损伤,当线粒体自噬水平下降后,进一步激活了UPRmt,使其扮演了代偿线粒体自噬的角色。然而,此时UPRmt的过度活化加速了细胞的损伤和凋亡。UPRmt和线粒体自噬的紊乱导致了线粒体质量控制系统的崩溃,这可能是抑郁症中线粒体功能障碍不断累积,神经元及其支持细胞不断损伤的关键机制。因此,调控UPRmt和线粒体自噬的活性,建立二者的稳态平衡,使受损线粒体处于高效修复的状态,对改善线粒体功能至关重要,也是治疗抑郁症的重要靶点。

3 抑郁症线粒体质量控制失常是脾虚的科学内涵

从脾的内涵来说,“脾-线粒体”学说由来已久,线粒体是脾的生物学基础之一[20]。脾主运化,“运”即为将摄入的饮食物经过消化转变为精微物质;“化”即为将消化吸收而来的水谷精微化生为气、血、精、津液等以供养脏腑精气,为脏腑气化提供物质基础和能量。线粒体是细胞的“动力工厂”,通过三羧酸循环和氧化磷酸化将营养物质氧化生成ATP,以推动机体生命活动。线粒体为机体提供生存必需的物质能量,这可能是中医脾主运化,为“气血生化之源”的生物学基础之一[21]。研究发现,线粒体结构和功能正常与否与脾气是否充足相关,脾虚证候存在线粒体能量代谢降低的现象[22]。脾气虚证大鼠海马神经元线粒体结构和功能均受损伤,神经元线粒体肿胀、空泡化,产能减少,线粒体动力学紊乱[23]。脾虚及能量代谢障碍是抑郁症的关键病机[4]。既然UPRmt和线粒体自噬的紊乱可能是抑郁症中线粒体功能障碍不断累积的关键机制。线粒体功能和质量控制失常也是脾虚气化不足的生物学基础。因此,改善机体的脾虚状态则会增强线粒体质量控制水平,改善线粒体功能,达到治疗抑郁症的目的。

4 建中法可通过调控“脾-线粒体”体系治疗抑郁症

《证治汇补》提出:“治郁之法,多以调中为要,鼓舞中州,则三阴三阳之郁,不攻自解矣”。“脾虚”是抑郁症的关键病机,温健脾气、培补中焦是治疗脾虚型抑郁症的原则。小建中汤是《伤寒论》中治疗“虚劳里急”的经方,同时是建中法的代表方剂,对脾虚型抑郁症有良效[24-26],小建中汤能全面改善抑郁患者的精神症状,且无乏力困倦等副作用[27]。从经方治疗郁证的用药规律看,性味甘温及入脾经的中药品类和用量最多[28],符合小建中汤甘温益脾的配伍特点。

小建中汤以饴糖为君,主补虚。桂枝助阳化气,鼓舞气血,与饴糖、甘草相配复建中阳,助其散精,使精气通达于脑;白芍养阴和营,与饴糖、甘草相合以生津;倍芍药旨在与土中泻木,桂芍相配,在调阴阳、和胃气的基础上达到柔肝的目的,二者共为臣药。姜、枣佐助桂枝、芍药温脾调中。炙甘草益气健脾、调和诸药。诸药相配,补中焦、滋化源、升脾气,符合脾虚型抑郁症的病机,如此使气血有源,气机有常,神有所依,则抑郁自解。研究发现,小建中汤有明确的抗抑郁作用,可明显改善CUMS 大鼠海马神经元和线粒体的形态损伤,增强线粒体自噬水平和线粒体功能,且小建中汤的抗炎作用依赖于对线粒体自噬的调控[29]。小建中汤的关键成分芍药苷[30]的抗抑郁机制与增强线粒体自噬活性有关。小建中汤温健脾气作用的核心靶点为线粒体,这也与“脾-线粒体”学说不谋而合。

5 结语

综上所述,脾虚是抑郁症的主要病机,抑郁症的低动力表现与脾虚密切相关。海马区线粒体损伤及其质量控制失衡是抑郁症的重要发病机制,也是抑郁症脾虚证候的内涵。因此,调控线粒体质量控制系统失衡,纠正UPRmt和线粒体自噬的紊乱是治疗抑郁症的重要靶点。小建中汤是建中法的代表方剂,治疗脾虚型抑郁症疗效确切。小建中汤能调控线粒体自噬,改善线粒体功能,治疗抑郁症,其温健脾气的核心靶点为线粒体。因此,小建中汤可能通过调整脾虚状态,纠正线粒体质量控制系统治疗抑郁症。目前建中法治疗抑郁症的研究较少,本文将为阐明抑郁症脾虚证候的科学内涵提供依据,为中医药治疗抑郁症研究提供新的思路和方法。