抗风湿治疗对类风湿关节炎患者血脂的干预作用研究进展

宋哲　郭洪涛

【摘 要】 类风湿关节炎患者的心血管风险随着病程的延长逐渐增加。类风湿关节炎相关的炎症反应是其心血管风险增加的重要原因。动脉粥样硬化与炎症的发生有密切关系，但是未经治疗的类风湿关节炎患者高心血管风险与其低血脂水平之间的关系呈现出一个自相矛盾现象。此外，炎症反应的程度与脂蛋白的变化相关，炎症反应和动脉粥样硬化同时也与高密度脂蛋白及胆固醇有密切关系。有效的抗风湿治疗可以提高类风湿关节炎患者血脂水平，正常水平的血脂具有一定的抗炎作用。然而，无论是类风湿关节炎炎症本身还是治疗方案都对血脂有复杂的影响，因此评估类风湿关节炎患者心血管风险存在较大挑战。综述旨在阐明不同抗风湿治疗策略对类风湿关节炎患者血脂的影响，探讨能够改善类风湿关节炎患者心血管风险结局的治疗方案。

【关键词】 类风湿关节炎；心血管风险；炎症；血脂异常；抗风湿治疗；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种炎症性关节疾病。其发生动脉粥样硬化性心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、中风、心力衰竭和心房颤动、心肌梗死的风险约为正常人群的2倍［1］。值得关注的是，RA患者的CVD模式可能与一般人群不同，不仅发生无症状型缺血性心脏疾病和突然猝死的可能性增加，而且之后发展为心衰的可能性也会增加［2］。

传统的心血管（cardiovascular，CV）风险危险因素，例如高血压、2型糖尿病、吸烟不能完全解释RA患者死亡风险的增加。与RA相关的炎症反应似乎是其增加CV的关键始动因素［3］。RA的高炎反应状态加速了动脉粥样硬化与全身多系统的炎症反应，同时加剧了CV风险因素的变化［4］。通常情况下胆固醇水平是衡量CV风险因素的重要指标，这与未经治疗的RA患者的CV呈负相关［5-6］。与此相反的是，有效的抗风湿治疗会增加血脂水平，而且还减少了CV事件的发生［6］。

1 血脂异常对RA炎症的影响

在RA中，CV风险和血脂水平在其炎症过程中扮演着自相矛盾的角色，它们的关系用传统CV风险与血脂关系是无法解释的［7-8］。与之类似的矛盾关系还出现在其他慢性炎症性疾病中，如脓毒症和癌症患者C反应蛋白（CRP）的增高与总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）的下降相关［9-10］。外科手术后也观察到白细胞介素（IL）-6与总胆固醇水平出现相似矛盾的关系［11］。赵金石等［12］观察活动期RA患者血脂水平变化发现，总胆固醇与CRP、红细胞沉降率（ESR）呈明显的负相关。重要的是，几项研究报道RA患者抗风湿治疗后，疾病活动度明显下降，但是血脂水平却增加［13］。提示在普通人群中血脂预测CV的传统解释可能混淆了RA患者疾病活动的原因［6-7］。炎症过程可以导致血脂变化的机制尚不完全清楚。许多自身免疫性疾病，包括RA、银屑病和系统性红斑狼疮等，其自身反应性CD4+ T细胞参与炎症组织病变共享细胞内脂滴在此类T细胞中的积累。这些自身免疫性疾病与血清甘油三酯和胆固醇的升高有关。这种血脂异常是炎症的原因还是持续炎症活动后果的问题仍未明确。

RA患者使用改善病情抗風湿药（DMARDs）和（或）生物制剂治疗后，疾病活动缓解往往伴随血脂水平升高［13］。我们所得到的数据虽然有限，但是这些数据似乎暗示RA治疗方案不同，其血脂水平可能也不尽相同。也正因为如此，需要更多的研究探讨RA的抗炎、血脂水平的升高以及远期CV之间的关系［13］。

2 DMARDs对血脂的影响

DMARDs如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和硫酸羟氯喹，对RA患者CV有积极作用［14］。虽然DMARDs降低CV的机制尚不明确，但是大部分研究支持“其机制通过降低RA炎症反应来降低CV”的假说。DMARDs中，甲氨蝶呤使用最广泛并被称为锚定药物［15］，其抗炎作用的机制尚未完全清楚［16］。甲氨蝶呤增加了RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、HDL和甘油三酯水平［17］。因此，我们确信这些变化可能是这种药物抑制炎症的作用［18］，一般认为这部分血脂不会增加CV风险。与此相反，从一些系统性回顾和大样本研究的证据来看，甲氨蝶呤可能会降低RA患者CV发病率和死亡率。但是，其结果的解释应当谨慎，因为这些研究依旧存在较多的混杂因素，如数据丢失或者抽样偏倚［19］。尽管抑制炎症反应有可能部分解释甲氨蝶呤的心肌保护作用，但其减少潜在CV风险的机制仍不明确［20］。陈家丽等［21］发现，HCQ、甲氨蝶呤是CVD的保护因素，HCQ治疗后，患者的总胆固醇、LDL胆固醇水平降低，而HDL胆固醇水平不变。有研究显示，在RA患者发病1年内持续使用甲氨蝶呤治疗，可降低20%的CVD风险，但随着病程延长，甲氨蝶呤累积剂量并不能显著降低CVD风险［22］。目前，低剂量甲氨蝶呤（每周15 mg）对CV保护作用临床试验正在进行，以确定其是否抑制炎症本身提高了CVD结局。这项研究的结果对炎症CV假说的确立有非常重要的意义，并会成为进一步确立炎症作为CV事件关键始动因素的重要证据［23］。

3 肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂对血脂的影响

TNF是慢性炎症中关键的细胞因子，也会影响脂代谢、胰岛素抵抗及血管内皮功能。抗TNF疗法可以减少炎症，包括降低CRP、ESR［24］水平，同时也可改变脂蛋白谱，与甲氨蝶呤或其他DMARDs相结合的策略能够使RA患者的CV风险减少［25］。荟萃分析表明，抗TNF疗法与长期升高的HDL水平有关，这与改善HDL功能的证据一起，可能是TNF抑制降低CVD风险的部分原因［26］。

值得注意的是，大多数研究表明，接受抗TNF治疗的RA患者，其血脂总胆固醇和HDL的比值不会明显改变或仅仅是轻度增加［7］。虽然这些研究大多数是小样本或者回顾性分析，但是可以观察到一个全面而清晰的趋势——抗TNF治疗与血脂水平的增加。

虽然这些研究存在一些方法上的问题，但是抗TNF疗法已被证明能够降低RA患者动脉粥样硬化性CVD风险，包括减少血管内皮功能障碍［27］、增强HDL抗氧化能力［28］及改善胰岛素敏感性［29］。但需要进行更大规模的研究来证实这些发现。此外，抗TNF对血脂和CV的影响是否是所有抗TNF都具有的类似效应，尚需进一步探讨。

4 IL-6受体（IL-6R）拮抗剂对血脂的影响

托珠单抗、IL-6R拮抗剂对炎症因子CRP和ESR产生了快速、强劲而持久的影响［30］。一系列研究表明，经托珠单抗治疗后，患者血脂水平增加与炎症标志物降低存在相关性［30-31］。但是托珠单抗使血脂水平升高的机制尚未得到充分认识，尤其是因为IL-6R功能变异体基因多态性，可能对脂代谢并无影响。在观察性研究中发现，托珠单抗治疗期间，所有患者血脂分数增加；但12个月的长期随访显示，增加发生在治疗的前6个月，1年后又恢复到基线水平的趋势。随着时间的推移，甲氨蝶呤治疗的患者脂质分数水平没有显著变化，证实了IL-6在脂质代谢中的关键作用。

在阿达木单抗的双盲临床研究中发现，评估24周托珠单抗单药治疗与阿达木单抗（抗TNF-α）单药对不能耐受甲氨蝶呤治疗RA患者的疗效，托珠单抗组相较于阿达木单抗组有更多的患者LDL增加，CRP、ESR、DAS28和其他疾病活动性评价指标也得到明显改善［32］。在托珠单抗治疗对血脂变化的研究（随机、平行对照、开放性、多中心研究）中发现，与甲氨蝶呤治疗12周和24周相比，托珠单抗 + 甲氨蝶呤的方案并没有增加LDL的浓度。与此相反的是，在托珠单抗单药治疗组，患者小型和中型的HDL浓度显著升高［33］。IL-6R抗体通过增加LDL改变脂质谱，但其可同时增加HDL，使两者的比值基本不变，其对CV和死亡的最终影响尚不确定。

在5个中心双盲Ⅲ期临床研究中，2种剂量的托珠单抗治疗组心肌梗死值均低于对照组，同时托珠单抗的长期安全分析（n = 4171，中位数疗程 = 3.9年）显示，患者托珠单抗暴露［34］随着时间的推移，CV事件发生率也得到了控制。支持这些临床数据的影像学资料研究表明，托珠单抗可能并不增加颈动脉内膜中层厚度［35］。

仅使用CRP的改变来评估托珠单抗抗炎疗效，或者纳入患者合并有其他疾病的，可能会误导托珠单抗对肝急性时相反应产生强大的抑制作用［36］。然而，有研究发现，与阿达木单抗相比，托珠单抗能够较大幅度地降低ESR、CRP水平，也能较大幅度地降低临床疾病活动指数［32］。有趣的是，托珠单抗治疗与DMARDs研究发现，托珠单抗能显著改善RA患者的胰岛素抵抗。

5 其他治疗

关于其他生物制剂对血脂或RA的CV影响的研究相对较少。随访发现，无论是短期还是长期使用利妥昔单抗治疗的患者，CV事件发生率与安慰剂治疗组相比无明显的差异。

托法替布已被美国FDA批准为治疗RA的药物，目前已经进入我国市场，被广泛应用于难治型或重型RA。经过托法替布治疗后的患者血脂变化与托珠单抗治疗后患者血脂变化非常相似，都表现为HDL和LDL同时增高，但是CRP下降程度却没有托珠单抗治疗后明显［37］。在托法替布Ⅲ期临床试验中发现，治疗3个月时，托法替布治疗组HDL与LDL的增加水平与托珠单抗组相近，但均高于阿达木单抗组。除了这些相似的数据外，目前的研究可能暗示托法替布在抗炎过程中有着新的途径或机制。活动性RA患者和托法替布治疗后传统血脂谱变化的潜在机制可能通过HDL/反向胆固醇转运途径的胆固醇通量涉及游离胆固醇通过转运蛋白依赖性和非依赖性机制从外周组织转运到HDL颗粒。一旦成为HDL颗粒的一部分，游离胆固醇可以通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶酯化为胆固醇酯（CE）。然后，CE可以通过CE转移蛋白从HDL转移到LDL。将CE递送到肝脏在胆汁中分泌，并最终在粪便中排泄。托法替布Ⅱ期临床试验中，患者使用托法替布联合降脂药的策略来减少LDL的增加，与基线期相比总胆固醇均有降低［38］。

雷公藤味苦，有大毒，具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效。药理及临床研究证实，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节、抗生育等多种特性，被广泛用于治疗RA、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，其主要成分雷公藤多苷对RA患者的疗效不次于甲氨蝶呤［39］。李美玲［40］观察雷公藤多苷治疗RA患者血脂变化发现，治疗组总胆固醇、甘油三酯、LDL水平均下降，HDL水平上升；CRP、ESR水平均下降。同时，信长慧等［41］实验研究发现，雷公藤多苷片具有一定的降血脂功能，并能有效降低动脉粥样硬化的发生率。

6 小 结

RA患者CV风险的增加与全身多系统炎症增加是密切相关的。有效的抗风湿治疗可能会增加胆固醇、LDL和HDL的水平，这个观点有悖于传统RA的血脂观点。虽然这部分增加胆固醇和LDL对心血管危险因素的影响目前尚不确定，但是有效的抗风湿治疗对RA患者的预后是有积极作用的，可能暗示抗炎给患者所带来的好处超过脂质改变可能带来的风险。2015年，欧洲抗风湿病联盟也建议将总胆固醇与HDL的比值作为衡量RA患者CV的指标之一，这也提示我们，有效的抗风湿治疗会改变RA患者的血脂谱。因此，持续有效的抑制炎症反应对降低CV风险有着重要意义。

虽然有效识别患者增加CV的检测手段尚未完全成熟，但从RA患者中筛选出具有CV高风险的患者，并进行分层管理则是这项检测手段的关键所在。无创性的影像学评估方法可能有助于提高评价的灵敏度，但需要进一步的研究评估这些技术，能够使其尽快纳入常规的临床诊疗体系中。

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收稿日期：2023-03-10；修回日期：2023-04-15