活肾通络方联合依那普利对慢性肾脏病患者纤维化标志物、人附睾蛋白4水平的影响

周 林,禹 红,刘毓玲,肖桂香

(1.武汉市中医医院,湖北 武汉 430050;2.华中科技大学同济医学院附属协和医院,湖北 武汉 430022)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是指慢性肾脏结构和功能异常,分为5期。肾纤维化是CKD发展至终末期肾脏疾病的必经阶段,尽早阻止肾纤维化对于改善CKD预后具有十分重要的意义。人附睾蛋白4(Human epididymal protein 4,HE4)在肾脏远曲小管中表达,CKD患者HE4水平异常[1]。单纯西医治疗存在不足,研究指出中医治疗CKD患者具有明显优势,可在西医基础上加用中药治疗。近年来笔者采用活肾通络方联合依那普利治疗2～4期CKD患者,进一步探究作用机制及对肾功能、纤维化标志物、HE4水平的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6月至2022年6月就诊的78例2～4期CKD患者随机分为观察组、对照组,各39例。对照组男17例,女22例;年龄18～80岁,平均(45.63±9.85)岁;病程3～25年,平均(9.27±2.58)年;分期:2期10例,3期15例,4期14例;原发病类型:慢性肾小球肾炎23例,糖尿病肾病16例。观察组男13例,女26例;年龄29～80岁,平均(44.78±9.91)岁;病程3～20年,平均(8.96±2.36)年;分期:2期13例,3期16例,4期10例;原发病类型:慢性肾小球肾炎19例,糖尿病肾病20例。两组2～4期CKD患者资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。西医诊断标准为,CKD2期:肾小球滤过率60～89 ml/(min·1.73 m2);3期:肾小球滤过率30～59 ml/(min·1.73 m2);4期:肾小球滤过率15～29 ml/(min·1.73 m2)[2]。中医辨证脾肾亏虚夹湿浊证诊断标准[3]:主症为恶心,口干,腰膝酸软,五心烦热,咽燥;次症为肌肤甲错,脘腹胀满,夜尿清长,舌黯,苔腻,脉涩。病例纳入标准:①符合以上诊断者;②未进行血液透析或腹膜透析者;③患者签订同意书;④有效控制酸中毒。排除标准:①感染严重者;②传染性疾病者;③自身免疫性疾病者;④心肺脑血液系统疾患者;⑤不能坚持完成用药周期者;⑥恶性肿瘤者;⑦水电解质紊乱者;⑧精神疾病、妊娠、哺乳期者;⑨参加了其他临床试验。本研究经过伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予基本治疗原则,如控制高血压,限制水盐摄入,控制热量摄入;治疗并发症:调节水电解质紊乱,改善肾性贫血、肾性骨病,包括他汀类治疗,肾性贫血用促红细胞生成素治疗;存在钙磷代谢紊乱用骨化三醇胶丸、碳酸钙治疗。口服依那普利(国药准字H32026567),10 mg/次,3次/d。

1.2.2 观察组:在对照组治疗方法前提下加用活肾通络方。组方为大黄、丹参各15 g,当归、莪术各12 g,水蛭3 g,采用自动常压煎药机煎煮,2次/d,100 ml/次。两组治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 两组中医症候积分:参照文献[4]评定中医症候积分,主症:根据症状轻重分别计分0、2、4、6分;次症:根据症状轻重分别计分0、1、2、3分。积分越高,则症状越重。

1.3.2 两组血清学肾纤维化、肾功能、HE4及炎性反应指标:采集静脉血,离心,取血清,免疫放射法测血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)、层粘连蛋白(LN)水平。应用日本OlympusAU2700全自动生化仪测定尿素(UR)、肌酐清除率(Ccr)、血肌酐(Scr)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平,胶乳增强免疫比浊法测高敏-C反应蛋白(hs-CRP)水平。应用Roche cobas e602电化学发光免疫分析仪检测人附睾蛋白4(HE4)、白细胞介素-6(IL-6)水平。

1.4 疗效标准[4]显效:症候积分下降≥60%,Ccr增多≥20%,Scr下降≥20%。有效:症候积分下降≥30%,Ccr增多≥10%,Scr下降≥10%。稳定:症候积分下降<30%,Ccr未下降,或增多<10%,Scr未增加,或降低<10%。无效:症候积分无改善或加重,Ccr下降,Scr增多。总有效率=显效率+有效率+稳定率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,采用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组总有效率92.31%,高于对照组的74.36%(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医症候积分比较 见表2。两组治疗前主症、次症积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组主症、次症积分下降,观察组主症、次症积分低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医症候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比较 见表3。两组治疗前HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平均下降,观察组上述指标低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后HA、PC-Ⅲ、C-Ⅳ、LN水平比较

2.4 两组患者治疗前后UR、Ccr、Scr、β2-MG水平比较 见表4。治疗后,两组UR、Scr、β2-MG水平下降,Ccr水平增加;观察组UR、Scr、β2-MG水平低于对照组,Ccr水平高于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后UR、Ccr、Scr、β2-MG水平比较

2.5 两组患者治疗前后HE4、hs-CRP、IL-6水平比较 见表5。治疗后,两组HE4、hs-CRP、IL-6水平下降,观察组HE4、hs-CRP、IL-6水平低于对照组(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后HE4、hs-CRP、IL-6水平比较

3 讨 论

肾纤维化是多种病因引起慢性肾实质损伤,导致肾脏不能维持功能,是CKD发展至终末期肾衰竭的形态学特点[5]。中医学对于肾脏疾病认识较多,中医学认为2～4期CKD归属于中医学“肾劳”“溺毒”范畴,CKD为本虚标实之证,以脾肾亏虚为主,湿浊、浊毒、瘀血为标。病机是感受外邪邪毒,正气不固,累及受邪,病程迁延难愈,肾病日久累及脾,气血运化不足,后天不足补先天,肾愈虚。脾虚失运,土不制水,水停聚于内,肾病愈甚,久病入络,脏腑虚损日久,导致血脉瘀阻[6]。不同医家具有不同的认识,较多医家认为在CKD中晚期呈现阴阳两虚,兼有水湿浊瘀等复杂的病理改变。本研究2～4期CKD患者多以脾肾亏虚为主,兼有湿浊,治以健脾化瘀、燥湿泄浊为则。生化在脾,密藏在肾,脾肾主三焦水液运行,同主元气生成和阴阳之气运行。大黄、丹参是君药,清热解毒;川芎为臣药,养血活血;莪术是佐药,逐瘀破血;水蛭为使药,通经活络。

本研究结果与以往研究报道相符[7-8],提示本方案治疗2～4期CKD效果显著。药理研究得出,大黄抑制血管紧张素Ⅱ形成,缓解蛋白尿,抑制肾代偿肥大[9]。当归抑制肾小球系膜细胞增殖,减少肾纤维化指标,延缓CKD进展[10]。丹参酮抑制肾间质纤维化,抗凝,降血脂,抑制肾素增多引起肾血流量下降,增加肾小管阻力,抑制内皮素释放,延缓疾病进展[11]。莪术拮抗血管收缩作用,改善微循环,抗肾纤维化[12]。水蛭素降低血脂,抗肾纤维化[13]。

研究表明,肾小球细胞外基质积聚是CKD发展至终末期病理基础。少量HA由肾小球滤过,维持肾小球通透性,肾功能受损血清HA水平增加[14]。PC-Ⅲ分布于肾小管间质,肾小管间质纤维化后,小管上皮细胞转化为PC-Ⅲ[15]。C-Ⅳ与LN共同构成肾小球基底膜结构,CKD患者血清LN、C-Ⅳ水平增多[16-17]。C-Ⅳ是构成基底膜的成分,肾间质纤维化与C-Ⅳ合成增多有关。LN是构成基膜的成分,肾纤维化在CKD发展中发挥重要的作用,决定CKD预后。近年来研究表明肾纤维是成纤维细胞增生过度引起,分泌较多胶原,引起血清纤维化水平较正常人增高[18]。

肌酸代谢产生Scr,正常情况下经肾脏代谢排出。临床采用UR、Ccr、Scr、β2-MG对肾脏功能进行评价[19]。HE4在人附睾细胞表达,在女性宫颈腺体、肾脏远曲小管等上皮中均表达,在卵巢恶性肿瘤表达较高,研究表明肾脏纤维化患者HE4表达较强,对于肾纤维化组织重塑过程具有调节作用,是肾脏纤维化的标志物[20]。研究发现妇科良恶性疾病中HE4水平增高,肾功能差引起HE4水平增高。与正常组和卵巢癌但不伴CKD患者HE4水平比较,发现CKD伴妇科疾病HE4水平高于卵巢癌不伴CKD患者,妇科良性病不伴CKD患者与正常组差异无统计学意义,说明CKD影响HE4水平。对于1～2期CKD患者HE4水平多处于正常范围,3期HE4大于正常值,5期患者HE4水平为正常值10倍,说明HE4水平和肾功能密切相关[21]。本研究结果提示本方案改善2～4期CKD微炎症状态。微炎症状态促进2～4期CKD病程的发展,通过对血清hs-CRP、IL-6进行测定,发现hs-CRP水平高,肾功能不全进展快。控制微炎症是延缓肾功能下降的核心措施[22]。目前临床认为CKD患者长期存在微炎症状态,与脏腑损伤日久出现浊毒瘀血等观点一致[23]。

综上所述,活肾通络方联合依那普利可显著延缓2～4期CKD患者肾纤维化进程,保护肾功能,降低HE4水平。后续研究需要增加样本量评定远期疗效。