温经汤加减治疗肾虚血瘀型卵巢储备功能减退疗效及对患者子宫动脉血流和卵巢功能的影响

胡淑玲,王韫琪,田 丹

(海南省中医院妇产生殖医学中心,海南 海口570203)

卵巢储备功能减退(Diminished ovarian reserve,DOR)指的是40岁以内的女性由于情绪压力、环境污染、不良生活习惯、免疫因素等原因,出现卵巢内窦卵泡的数量异常减少或卵母细胞的质量明显下降,伴体内性激素水平异常。DOR属于卵巢早衰的早期阶段,若得不到积极有效的干预,进而会发展成卵巢早衰、闭经。DOR主要临床表现为月经后延、稀发、闭经、不孕及一系列类似围绝经期症状,如潮热盗汗、面色苍白、疲倦乏力、食欲不振、头晕耳鸣等。西医治疗一般以激素替代疗法为主,但长期使用的有效性及安全性始终存在争议,因药物不良反应较多,患者的依从性也较差[1]。中医学中一般将DOR症状纳入 “闭经”“月经过少”“不孕”等范畴,认为女性经带胎产的生理功能,皆赖于肾-天癸-冲任-胞宫轴的内在平衡作用,此轴以肾气为主导,天癸负调节之责,二者功能失调是此症的发病病机,多见为肾虚血瘀证[2]。因此,中医认为DOR的治疗应以补肾为根本原则。故本研究探讨温经汤加减用于肾虚血瘀型DOR的疗效及对子宫动脉血流、卵巢功能的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机数字表法,将本院2020年6月至2022年6月收治的86例肾虚血瘀型DOR患者,均分为两组。对照组43例,年龄25～39岁,平均(33.61±2.73)岁;体重指数(BMI)17～24 kg/m2,平均(22.79±1.65)kg/m2;病程2～21个月,平均(12.63±3.39)个月;孕次为0～4次,平均(2.83±0.44)次;产次为0～2次,平均(1.23±0.22)次。观察组43例,年龄24～38岁,平均(33.49±2.69)岁;BMI 17～25 kg/m2,平均(22.82±1.87)kg/m2;病程2～22个月,平均(12.63±3.39)个月;孕次为0～4次,平均(2.86±0.47)次;产次为0～2次,平均(1.25±0.24)次;两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

西医诊断标准:符合 《妇产科学》[3]第8版关于DOR的诊断标准,符合≥2项激素检测,或1项激素检测、≥1项超声检查均可诊断。其中血清激素标准参考《2015年卵巢低反应专家共识》[4],即每次在月经周期的第2～4天,连续检测两次(至少间隔>1个月)血清激素抗缪勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH),异常范围:①FSH10～40 IU/L;②AMH 0.5～1.1 ng/ml;③FSH/LH>3;超声检查标准参考《生殖内分泌疾病检查项目选择及应用》[5],异常范围:①窦卵泡计数(AFC)<10个;②双侧卵巢均未见>1 cm卵泡;③内膜≤5 mm。

中医诊断标准:参考《中医妇科常见病诊疗指南》[6]肾虚血瘀证的辨证标准,即同时满足2～3项主症和次症,结合舌脉象即可诊断。主症:月经量少、稀发,腰膝酸软,月经后延或闭经;次症:神疲乏力、畏寒肢冷、经色暗淡、耳鸣头晕、白带量少、尿少尿清、阴中干涩、性欲减退;舌淡、舌紫黯或边有瘀点,脉象沉细或弦涩。

病例纳入标准:①符合上述中西医诊断标准;②病程在24个月以内;③年龄在40岁以下;④既往有正常月经史和(或)生育史;⑤配偶体检身心健康;⑥近1个月内未曾服用过免疫抑制剂或激素类药物;⑦自愿签署本试验的知情同意书。排除标准:①合并乳腺肿瘤、生殖系统肿瘤、子宫内膜病变、多囊卵巢综合征;②肾上腺素分泌异常、高泌乳素血症;③一侧卵巢手术切除史;④存在不明原因不规则阴道流血;⑤生殖器官先天性发育异常;⑥存在本次试验药物禁忌证。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:采用常规西医治疗,自月经第5天起,给予口服戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(规格:每片含戊酸雌二醇2 mg,醋酸环丙孕酮1 mg),1片/次,1次/d,无间断连服21 d,然后停药7 d,从停药第8天起,继续进行下1个疗程,共治疗3个月经周期。

1.2.2 观察组:在上述基础上加用温经汤加减治疗。基础方:当归、阿胶、桂枝、麦冬、吴茱萸各15 g,赤芍、大枣、姜半夏、川芎、莪术、党参各10 g,甘草、生姜各6 g。随症加减:腰膝酸软甚者,加续断6 g,杜仲9 g;潮热盗汗者加煅牡蛎、煅龙骨各30 g;月经稀发、量少者加泽泻、熟地黄、丹皮各10 g;神疲乏力、食欲不振者加茯苓10 g,白术8 g;舌边瘀斑、经色暗夹血块者加三七6 g。自经期第5天起开始服药,以水煎至300 ml,分早晚各1次温服,服完4周后复诊,根据病情调整方剂,共治疗3个月经周期。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分及月经评分:中医积分根据《中药新药临床研究指导原则》[7],对治疗前后的临床症候进行评分,按无、轻、中重程度,对主症2项:月经后延、月经停闭,对应记为0、2、4、6分;次症7项:腰骶酸痛、性欲减退、畏寒肢冷、少气懒言、潮热盗汗、尿少尿清、便溏,对应记为0、1、2、3分;舌脉象3项:舌淡、舌紫黯或边有瘀斑、脉沉涩或沉细,有和无分别记为1分和0分。总分为0～36分,得分越高代表症候越重。

治疗前后根据《中医妇科学》[8],对月经量、月经期、经色经质等情况进行月经评分,月经量按经量正常、减少1/3、减少1/2、仅有点滴即止,依次记为0、2、4、6分;月经后期按周期正常、后延1～2周、后延2～3周、后延>3周,依次记为0、2、4、6分;月经先期按周期正常、提前7～10 d、提前10～15 d、提前>15 d,依次记为0、2、4、6分;经色经质按色质正常、色黯红质稀、色淡红质稀、色黯淡质稀,依次记为0、2、4、6分。

1.3.2 性激素和AMH:治疗前后分别在经期第2～4天抽取1次患者清晨空腹静脉血样本10 ml,采用罗氏Cobas E602全自动电化学发光分析仪,对性激素LH、FSH、雌二醇(E2),以化学发光法进行测定;以酶联免疫吸附试验法对血清AMH进行测定;全程严格遵守实验室无菌操作。

1.3.3 子宫动脉血流参数:治疗前后分别在经期第5天,采用东芝Aplio 500型全数字化彩色多普勒超声仪,使用高频线阵探头,频率设为5.0～9.0 MHz,对双侧卵巢进行多切面、多方位检查,并观察卵巢形态,测量并记录卵巢体积(OV)、卵巢血流收缩期峰流速(PSV)、窦卵泡计数(AFC)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)。

1.3.4 T细胞亚群:治疗前后分别采用上海三崴医疗设备有限公司的XTG-1600B流式细胞仪,对血清中CD3+、CD4+、CD8+水平进行测定。

1.4 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》,结合患者中医症候积分、月经情况、激素检测、超声检查结果等指标进行疗效评价。采用尼莫地平法计算疗效指数。症候积分减分率和月经评分减分率的计算方法为治疗前后积分差值/治疗前积分×100%。痊愈:中医症候积分、月经评分减分率≥95%,性激素和AMH检测值恢复正常,B超检查子宫动脉血流参数基本正常;显效:中医症候积分、月经评分减分率≥70%,性激素和AMH检测值明显改善,B超检查子宫动脉血流参数明显改善;有效:中医症候积分、月经评分减分率≥30%,性激素和AMH检测值有好转,B超检查子宫动脉血流参数有好转;无效:中医症候积分、月经评分减分率<30%,性激素、AMH检测值,B超检查子宫动脉血流参数均无明显变化,甚至加重。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,等级数据间比较用Z检验;计量资料以均数±标准差表示,符合正态分布,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医症候积分比较 见表1。两组治疗后的主症、次症、舌脉象及总分均比治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,观察组治疗后的各项分值均下降更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者中医症候积分比较(分)

2.2 两组患者月经评分比较 见表2。观察组治疗前后月经量、月经周期、经色经质评分组内比较,差异均有统计学意义(P<0.05);对照组治疗前后月经量、月经周期评分组内比较差异无统计学意义(P>0.05),经色经质评分组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,观察组治疗后月经量、月经周期、经色经质评分均下降更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者月经评分比较(分)

2.3 两组患者性激素LH、E2、FSH和AMH比较 见表3。两组治疗前后性激素LH、E2、FSH和AMH组内比较,差异均有统计学意义(P<0.05);与对照组相比,观察组治疗后性激素LH、FSH均降低更明显,E2、AMH均升高更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者性激素和AMH比较

2.4 两组患者子宫动脉血流参数比较 见表4。观察组治疗后子宫动脉血流参数OV、AFC、PSV、PI、RI均与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.05);对照组治疗后PI、RI均与治疗前相比,差异无统计学意义(P>0.05),OV、AFC、PSV与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后OV、AFC、PSV均比对照组高,PI、RI均比对照组低,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者子宫动脉血流参数比较

2.5 两组患者T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+比较 见表5。与治疗前相比,治疗后两组的T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+均有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,观察组治疗后CD3+升高更明显,CD4+、CD8+均降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+比较(%)

2.6 两组患者临床疗效比较 见表6。观察组疗效总有效率95.35%,明显优于对照组的76.74%,差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3 讨 论

DOR近年来的发病率有逐年上升趋势,且有明显年轻化的趋势,若不能早发现,尽早积极干预,随着病情发展,会进展为卵巢早衰,导致闭经、不孕,对女性的身心健康造成严重影响。目前,西医治疗DOR一般是采取雌孕激素替代疗法为主,其机制是通过对垂体释放LH、FSH的机制进行反馈调节,促卵泡发育成熟和促排卵,重建正常月经周期,其疗效见效明显,但停药后容易复发,且难以治愈[9]。最新的指南中指出[10],推荐试验接近天然或天然的雌激素治疗,以降低长期使用激素可能带来的阴道流血、心血管、乳腺病变等潜在风险。

中医学中并无DOR一说,通常根据其临床表现,纳入“月经过少”“血枯”“经水早断”“闭经”等范畴,中医认为DOR的根本病机是“肾虚”和“冲任失调”[11]。《素问·上古天真论》中有:“女子七岁,肾气盛……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”认为先天禀赋不足、生活失度和外感六淫等是其病因,遂引起气血功能、经络、脏腑失养失调,经水失调则断,甚继发闭经或不孕[12]。故古代医家多认为DOR的根本病因在于肾精亏虚、肾气破损,致使肾-天癸-胞宫-冲任轴功能失调[13]。后有《傅青主女科》:“然则经水早断,似乎肾水衰涸……实有关于心、肝、脾。”DOR的发病与心、脾、肝脏腑之气郁有密切关系,肝主藏血,女子气郁,则肝疏泄失调,气机不畅,肝血无法达肾;肾主藏精,肾失封藏后,则精气不足,经络不行,血凝成瘀;脾主水谷运化,脾失健运后,则气血生化失调,水停聚集于中焦,遂而成痰;可见肝郁、脾虚也贯穿于DOR整个发病过程中,肾虚、血瘀互为因果,致恶性循环,血脉堵塞[14-15]。因此,中医认为治疗DOR应重在温阳助肾、滋阴潜阳,兼疏肝健脾、益气养血、活血化瘀,方可达到标本兼治[16]。

本研究观察组加用了温经汤加减治疗,结果显示观察组治疗后主症、次症、舌脉象积分及总积分均低于对照组;治疗后月经量、月经周期、经色经质评分也均低于对照组;观察组疗效总有效率明显高于对照组,提示中西医结合方案疗效优于单用西医疗法,可以明显改善临床症候和有助恢复正常月经。本方出自《金匮要略》,其中吴茱萸主温补肾阳,散寒下气,现代药物研究显示[17],吴茱萸可有松弛子宫平滑肌的作用;桂枝温通血脉,解表化气,暖宫化瘀;川芎行气活血,祛风散瘀,现代药理学研究指出[18],川芎中二酮哌嗪生物碱,可有较强的抑制子宫平滑肌收缩的作用,还有一定的抗炎、降低血黏度的作用;当归既补血,又活血;川芎与当归合用,可增行气活血之功,同时活血祛瘀却不伤正;党参补中益气,既可补脾胃之气,又可养血生津;莪术行气活血、破血祛瘀,与川芎、党参合用增加益气活血之功,同时避免损伤正气;白术健脾益气、利尿燥湿;阿胶滋阴养血,养血生津,益气润燥;赤芍可柔肝止痛,凉血活血、解毒祛瘀;姜半夏擅化痰燥湿,消痞散结;麦冬可养阴润燥,清心除烦,生津润肺;大枣补中益气,养血安神;甘草调和诸药,清热解毒。此方注重补益肾气,同时温阳与活血药物合理配伍,活血之时不会伤正,全方合用,有助提高卵巢功能、促卵泡发育成熟,改善临床症状。

本研究结果也显示,观察组治疗后性激素LH、FSH均对比对照组低,E2、AMH均对比对照组高;治疗后子宫动脉血流参数OV、AFC、PSV均高于对照组,PI、RI均低于对照组;治疗后T细胞亚群CD3+明显高于对照组,CD4+、CD8+明显低于对照组;临床上常通过相关的激素检测、B超检查子宫动脉血流参数、相关T细胞亚群因子对卵巢功能进行综合评估。因此,本研究结果提示,温经汤加减可明显提高和保护卵巢功能[19]。在导致DOR的因素中,免疫失调是很重要的一个影响因素,相关研究指出[20-21],机体最重要的免疫因子CD3+、CD4+、CD8+间是相互拮抗共同维持免疫平衡,当其发生失衡,释放出大量的炎症因子后,会导致卵泡发育迟缓、进一步导致卵泡衰竭、消失,这些免疫因子可能直接或间接地参与了卵泡的发育和闭锁的全过程,因此DOR患者的激素检测可表现出LH、FSH 水平升高,而E2水平低下。温经方可健脾益气、滋阴潜阳,则有助提升机体免疫力和自身调节能力,还能行气化瘀、温经散寒、活血通络,则有利于促进激素分泌,调节垂体的性功能调节轴,恢复正常月经和生理功能[22]。

综上所述,温经汤加减用于肾虚血瘀型DOR的疗效显著,可明显改善中医症候、月经症状及卵巢功能,优于单用西医激素替代治疗。