HIV阴性汉族卡波西肉瘤3例临床病理特征分析

周素娟,朱丽秀,陈 芸,王丽梅,余茂武,孙小美

卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma, KS)是一种具有局部侵袭性的内皮细胞起源肿瘤,通常表现为皮肤多发性点状、斑块状或结节状病变,也可累及黏膜、淋巴结和内脏器官。该病与人类疱疹病毒8(human herpes virus 8, HHV8)感染相关。KS分为HIV相关性与非HIV相关性,具有明显的地域、种族特征,在我国较罕见,主要分布在新疆维吾尔族及哈萨克族地区,汉族发病者鲜有报道[1]。为避免漏诊,本文回顾性分析3例非HIV相关性汉族KS的临床病理资料,旨在提高对KS的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2013年10月～2022年10月我院病理科确诊的3例KS,所有病理切片均经两名高年资病理医师复核确认。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定,石蜡包埋,3～4 μm厚连续切片,HE染色,镜下观察。采用免疫组化HRP multimer法染色,在Ventana Benchmark XT全自动染色仪(Roche诊断公司)进行,具体操作步骤按试剂盒说明书进行,均设阴、阳性对照,一抗包括CD34、CD31、D2-40、ERG、Fli-1、HHV8、Ki-67、SMA、CD68、desmin、S-100、CKpan,均购自福州迈新公司。

2 结果

2.1 临床特征本组3例KS均为汉族、男性,均发生于四肢皮肤,病程2个月～9年。均无HIV感染病史,均无器官移植病史。例1,41岁,9年前发现右侧足底紫红色斑块3处,米粒大小,局部切除后复发4次,每次复发病变范围逐渐增大,最大病变最大径可达5 cm(图1),伴糖尿病史1年,未使用过免疫抑制药。例2,男性,72岁,2个月前双侧手背、前臂、双侧大腿、双侧足面逐渐出现暗紫黑色结节(图2),质地较韧,周围境界清楚,高出皮面,无出血、溃疡、压痛及瘙痒,伴四肢末梢皮肤变暗、浮肿、肢体浮肿,无活动受限,既往痛风性关节炎17年,肺浸润性腺癌1年。例3,69岁,皮疹位于双侧手背及双侧足底、右足后根部,呈大小不等的片状瘀斑,表面不规则,质硬,左大腿内侧腹股沟韧带下方可见一大小5 cm×6 cm紫红色结节,质硬,固定,边界不清;B超示左侧大腿皮下探及数个低回声,其表层皮肤层增厚,回声减低不均,CDFI其内见丰富血流信号(图3)。既往ANCA相关性血管炎1年余,左肾未分类型肾细胞癌1年余。

图1 例1右足底皮肤紫红色出血性斑块 图2 例2双侧手背、双足部皮肤变暗、大小不等暗紫黑色斑块 图3 例3 B超示:左侧大腿皮下探及数个低回声,其表层皮肤层增厚,回声减低不均,CDFI其内见丰富血流信号

2.2 病理检查眼观:3例活检组织最大径0.5～1.5 cm,切面均呈灰暗紫红色斑块状、结节状,质偏硬,边界不清。镜检:3例组织学类似,肿瘤组织在真皮胶原纤维中穿插生长(图4),边界欠清,肿瘤细胞呈梭形、轻-中度异型性,核分裂象多少不等,梭形细胞成分与裂隙样的薄壁血管相互混杂(图5),梭形细胞成分常排列呈交织状、束状、不规则状,部分区域呈毛细血管瘤样形态,可见含有红细胞的裂隙样腔隙,局灶含铁血黄素沉着,伴数量不等的淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润(图6)。

图4 真皮内肿瘤结节状生长模式 图5 梭形细胞和富含红细胞的裂隙样腔隙 图6 含铁血黄素沉着及淋巴细胞、浆细胞浸润 图7 肿瘤细胞CD34呈胞膜/胞质弥漫阳性,HRP multimer法 图8 肿瘤细胞ERG呈胞核阳性,HRP multimer法 图9 肿瘤细胞HHV8呈胞核阳性,HRP multimer法

2.3 免疫表型3例血管相关性标记包括CD34(图7)、CD31、ERG(图8)、Fli-1均阳性,特征性HHV8阳性(图9),2例D2-40阳性,其它来源标记SMA、CD68、CKpan、desmin、S-100均阴性,Ki-67增殖指数10%～20%。

2.4 病理诊断例1因患者HIV阴性,当地居民以汉族为主,皮肤表面见溃疡形成,镜下大部分呈毛细血管瘤样形态,仅在少部分区域可见梭形细胞成分,临床与病理医师初次均误诊为血管瘤伴溃疡形成,第1次组织病理学会诊及其后3次病理诊断为经典型KS,例2和例3活检病理诊断为免疫抑制相关性KS。

2.5 随访例1患者在2014～2021年间4次复发,行4次局部切除术,于2021年第4次局部切除后采用X射线及电子线混合照射技术,完成DT3000cGy/10f,随访截至2022年11月无瘤生存。例2患者诊断后转上级医院治疗。例3患者放弃治疗,失访。

3 讨论

KS通常表现为皮肤多发性斑点状、斑块状或结节状病变,也可累及黏膜、淋巴结和内脏器官。临床大致分为4种流行病学类型:慢性地方型(经典型)、淋巴结病相关型或非洲地方型、医源性或免疫抑制相关型、AIDS相关型或与AIDS相关的流行性型,这四种主要流行病学形式是由KS影响的不同人群定义的。经典型KS发生于未感染AIDS的中老年人,AIDS相关型KS发生于AIDS感染者(KS是AIDS的主要特征),医源性或免疫抑制相关型KS发生在实体器官移植后患者,非洲地方型KS主要影响撒哈拉以南非洲未感染AIDS者[2]。

目前认为HHV8感染与KS存在因果关系,对该病毒在KS发病机制中所发挥作用的研究已经取得了进展。HHV8是一种线性双链DNA疱疹病毒,可感染多种类型细胞,包括B细胞、单核细胞和内皮细胞[2]。为了进入内皮细胞,HHV8可以与多种宿主细胞表面受体结合,如整合素(包括α3β1、αVβ5和αVβ3)、胱氨酸-谷氨酸转运体xCT、硫酸肝素和酪氨酸蛋白激酶受体EphA2R。这种结合介导了信号转导级联反应,从而导致细胞变化,允许病毒进入细胞并在细胞质内转运[3]。Y染色体丢失在早期病例中,在肿瘤的生长过程中出现16、17、X、Y染色体的其他变化[4]。病毒和细胞DNA编码的microRNA在发病机制中起重要作用[5]。HHV8可以通过病毒DNA序列PCR、原位杂交或免疫组化检测。HHV8潜伏核抗原(LNA-1)也称病毒基因ORF73产物,在HHV8感染细胞中持续表达,抗HHV8抗体通过免疫组化法可显示HHV8潜伏抗原蛋白在KS梭形细胞和血管内皮细胞核表达。

KS的临床表现可以与其它血管疾病重叠。在所有类型的KS中,皮肤病变通常表现为多发的、伴色素沉着的无痛性病变。最早的皮肤病变通常无症状,有色素斑点或小丘疹,颜色从浅粉红色到鲜紫色不等。虽然KS的诊断通常仅基于病变的特征性表现,但诊断需经组织学确诊,因为即使是经验丰富的临床医师也可能误诊KS。病变偶可形成外生性、溃疡性和出血性结节,可伴疼痛性水肿[3]。

KS在病理组织学特征方面,早期皮肤病变表现轻度的血管增生[6]。斑点期血管数量增加,形状不规则,可将真皮上部网状层的胶原纤维分隔开。衬覆血管腔隙的内皮细胞一般为扁平或椭圆形,异型性小。原有血管可突入新生血管腔内。在真皮原有血管周围有梭形或椭圆形内皮细胞增生,病变中混杂有少量淋巴细胞和浆细胞。常见红细胞外渗和血管周围含铁血黄素沉积。偶见形态类似于淋巴管瘤或血管瘤,导致诊断混淆[7-8]。斑块期所有斑点期病变进一步加重,血管增生更加弥漫,血管腔隙的轮廓呈锯齿状。炎症细胞浸润更明显,有大量血管外红细胞和含铁血黄素,常可发现玻璃样小球。结节期包括只有轻度异型性的梭形细胞束形成界限清楚的结节,玻璃样小球,大量含有红细胞的裂隙状腔隙,病变外周部分有扩张的血管[6]。罕见的组织学亚型包括间变性KS和血管内KS,前者具有临床侵袭性,转移潜能增加[9-11]。免疫表型:血管内皮细胞和梭形肿瘤细胞均表达血管内皮标志物,包括CD31、CD34、ERG和淋巴标志物(如D2-40);HHV8大多数为核表达。

KS是少见的中间型血管肿瘤,免疫组化特征性表达HHV8,有助于与以下疾病鉴别。(1)肢端血管皮炎:又称假性卡波西肉瘤,先天发育不良性血管病,伴血管皮炎的动静脉畸形,为一组罕见的血管反应性增生性疾病,临床常见曲张的静脉,此特征在临床诊断中很重要,组织学表现为小叶状毛细血管增生,伴红细胞外渗,含铁血黄素沉积,与KS易混淆,后者可见裂隙状腔隙周围梭形细胞异型增生,免疫组化标记血管周细胞及梭形细胞CD34均阳性,HHV8阳性,前者仅血管内皮细胞CD34阳性。(2)血管瘤:KS伴溃疡形成时,易与血管瘤混淆,但血管瘤梭形细胞区域不明显,无病理性核分裂,免疫组化标记HHV8阴性。(3)卡波西型血管内皮瘤:好发于婴幼儿,组织学上兼具毛细血管瘤和KS样形态特征的局部侵袭性血管肿瘤,免疫组化标记血管和淋巴管标志物阳性,但HHV8阴性,有助于与KS鉴别。(4)假肌源性血管内皮瘤/上皮样肉瘤样血管内皮瘤:两者均为中间性血管肿瘤,当KS呈结节状生长时,需要警惕,假肌源性血管内皮瘤/上皮样肉瘤样血管内皮瘤主要由胖梭形细胞和上皮样细胞增殖,胞质嗜酸性,呈横纹肌母细胞样,免疫组化肿瘤细胞CKpan、CD31、Fli-1和ERG均阳性,但CD34和HHV8阴性,以资鉴别。(5)血管肉瘤:两者均有梭形细胞和交通状的不规则血管,免疫组化标记CD31、CD34、D2-40均阳性,但临床特点和免疫组化不同之处在于血管肉瘤常常好发老人头额部皮肤,HHV8阴性。(6)富于细胞型真皮纤维瘤:由梭形或胖梭形纤维母细胞和肌纤维母细胞组成,多呈交织状排列,有时可见扩张的假血管腔隙,核分裂象多少不等,但细胞异型性不明显,无病理性核分裂,免疫组化SMA阳性率较高,CD34阳性细胞位于病变边缘及基底部,HHV8阴性。(7)皮肤的平滑肌肉瘤:形态上与KS均为真皮内梭形肿瘤细胞异型增生,有报道认为前者可能与EB病毒有关,原位杂交EBER阳性,平滑肌标志物SMA、desmin、H-caldesmon均阳性,HHV8阴性。

KS是一种往往局限于皮肤的肿瘤,由于KS的异质性,目前尚无标准的治疗指南,主要是缓解症状,减少病变的数量,延缓进程。局限性病灶,可选择手术切除、冷冻治疗、激光或光动力治疗等。泛发的皮损可选择达34～40 Gy的放疗,缓解率和完全缓解率分别超过90%和70%[12],各种化疗药物可用于治疗经典型KS[13-14]。泊马度胺属于新型小分子抗肿瘤活性的免疫调节剂,可用于治疗AIDS携带者或未携带者KS的新口服药,Ⅰ/Ⅱ期临床试验包括22例KS患者,其中15例为HIV感染者和7例为非HIV感染者,而7例未感染HIV的患者ORR为100%(95%CI:59%～100%)[15-16]。虽然KS通常预后良好,但易发生局部和远处复发,需进行长期随访。