前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型抑制剂对极高危动脉粥样硬化的防治效果观察

徐 凤

（淄博市骨科医院内科，山东 淄博 255000）

心血管病（cardiovascular disease,CVD）是全球人口死亡的首要原因[1]。动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）是临床常见的CVD 类型，指以动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）为基础引发的一系列心脑血管及外周血管疾病。既往调查数据[2]显示，在不同类型的CVD 中，ASCVD 的疾病负担增长迅速，已占CVD 死亡的60%以上。控制ASCVD 疾病负担增长，探索有效的防治措施，是一项严峻挑战。目前，ASCVD 防治以降脂、降压、减重、运动等为主，对极高危人群，给予他汀类药物，并加强血脂管理，是延缓病变的关键。但在AS 防治期间，应用他汀类药物可能伴随骨骼肌损伤、神经化学传导异常等风险[3]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）抑制剂是新型降脂药物，具有改善血脂指标、降低心血管事件风险等作用，理论上可用于防治ASCVD。基于此，本研究对PCSK9 抑制剂在极高危人群中的应用效果进行分析，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2021 年1 月至2022 年12 月淄博市骨科医院收治的80 例ASCVD 极高危患者的临床资料，根据治疗方法将患者分为观察组与对照组。观察组共40 例，男21 例，女19 例；年龄31～74 岁，平均年龄（48.72±10.53）岁；基础疾病：高血压27 例，糖尿病12例。对照组共40 例，男23 例，女17 例，年龄33～75 岁，平均年龄（49.15±11.26）岁；基础疾病：高血压25 例，糖尿病13 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经淄博市骨科医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合ASCVD 极高危患者的相关诊断标准[4]；②无沟通、认知障碍，可配合完成研究。排除标准：①合并严重肝、肾等功能不全者；②伴心力衰竭者；③有本研究涉及药品相关禁忌证者；④治疗期间依从性差者。

1.2 治疗方法所有患者入院后均完善ASCVD 诊断相关检查，并详细了解患者的既往病史。入组后由主治医师参考血脂管理相关专家共识[4]制订治疗方案，具体内容如下：①结合各项血脂指标检测结果与既往用药史，评估血脂管理需求；②与患者充分沟通，了解膳食结构、运动及生活习惯等，给予均衡膳食、合理运动、纠正不良习惯等方面的生活干预建议；③向患者说明坚持长期降脂治疗的重要性，在尊重患者意愿的前提下，制订合理的用药方案。

给予对照组常规他汀类药物，具体方法（2选1）：①瑞舒伐他汀钙片（先声药业有限公司，国药准字H20113265，规格：5 mg）治疗，10 mg/次，1 次/d 夜间睡前口服；②阿托伐他汀钙片（宁波美诺华天康药业有限公司，国药准字H20213622，规格：10 mg）治疗，20 mg/次，1 次/d，夜间睡前口服。观察组在对照组基础上应用PCSK9抑制剂，具体方法：PCSK9 抑制剂[Evolocumab Injection]Amgen Manufacturing Limited (AML)，国药准字SJ20202002，规格：1 mL ∶140 mg]治疗，140 mg/次，皮下注射方式给药，间隔2 周。两组患者均连续治疗4 周以上。

1.3 观察指标①比较两组患者治疗前、治疗4 周后的血脂指标。主要包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。嘱患者检查前尽量避免进食高脂高蛋白食物，且禁食时间≥12 h。常规采集前臂静脉血5 mL，离心（3 000 r/min，10 min）后取上层清液，采用氧化酶法进行检测，所用试剂盒购自南京建成生物工程研究所。②比较两组患者治疗前、治疗后颈动脉内膜中层厚度（IMT）与斑块面积，采用彩色多普勒超声诊断仪（美国Acuson 公司，型号：Sequioa-C512）进行检测。③比较两组患者用药期间不良反应发生情况。不良反应包括头晕头痛，恶心、呕吐，轻微皮疹等。

1.4 统计学分析采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理。计量资料用（±s）表示，用t检验；计数资料用[例(%)]表示，用χ²检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂指标比较治疗后，两组患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平均有下降，且观察组TC、LDL-C、HDL-C 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者TG 水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血脂指标比较（mmol/L，±s）

表1 两组患者治疗前后血脂指标比较（mmol/L，±s）

注：与治疗前相比，*P ＜0.05。TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。

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2.2两组患者IMT 及斑块面积比较治疗后，两组患者IMT 与斑块面积均有所下降，且观察组斑块面积小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组患者治疗后的IMT 差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后IMT 及斑块面积比较（±s）

表2 两组患者治疗前后IMT 及斑块面积比较（±s）

注：与治疗前相比，*P ＜0.05。IMT：颈动脉内膜中层厚度。

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2.3两组患者不良反应情况比较两组患者不良反应总发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

血脂在AS 的发生、发展及ASCVD 发病过程中起关键作用[5]。他汀类药物是控制血脂水平、治疗AS 的重要方法，黄海燕等[6]的研究结果提示，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀在抗炎以及维持斑块稳定方面的作用较显著；但对极高危ASCVD 患者，受用药依从性、生活方式及用药个体差异等多种因素的影响，可能出现持续治疗后LDL-C 水平仍不达标的现象。PCSK9 抑制剂是降脂治疗领域的新突破，欧洲心脏病学会（ESC）更新的CVD 防治指南中提到，对常规治疗后效果不理想的患者，可考虑将他汀类药物与PCSK9 抑制剂联合应用[7]。

本研究中，观察组患者的TC、LDL-C、HDL-C 均低于对照组，提示PCSK9 抑制剂可显著降低极高危ASCVD患者的血脂水平，与既往报道[8]基本一致。从药理作用分析，PCSK9 抑制剂降低血脂水平的机制与抑制PCSK9 的表达有关，给药后PCSK9 的表达可受到抑制，继而影响LDL-C 水平，促使极高危ASCVD 患者的血脂指标得到降低；他汀类药物则通过选择性、竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA 还原酶）达到辅助降低血脂水平的效果。另有研究证实，他汀类药物还兼具抗氧化、改善血管内皮功能等功效，对破损风险较高的AS有良好的稳定作用[9]。由此考虑，两种方法可通过不同的路径影响极高危患者的血脂水平，采用二联疗法能够发挥协同作用，进一步提升降脂治疗效果。Chien 等[10]指出，对给予他汀类药物后LDL-C 仍未能达标的极高危ASCVD 患者，应慎重评估疗效欠佳的原因并调整后续治疗方案。本研究中，观察组患者的TC、LDL-C、HDL-C 水平获得明显改善，且LDL-C 水平改善情况显著，提示增用PCSK9 抑制剂可作为他汀类药物治疗失效的补救措施。除上述3 项指标有明显改善，本研究还发现，持续治疗4 周后，两组患者的TG 水平均有所下降，但改善效果不明显，且组间差异无统计学意义（P＞0.05），考虑与观察时间较短有关，后续可围绕患者的长期疗效进行跟踪，进一步探讨PCSK9 抑制剂治疗对各项血脂指标的影响，以及PCSK9 抑制剂降低患者血脂水平的具体机制。IMT 与斑块面积在评估极高危ASCVD患者的病情进展方面有重要参考价值，本研究中，两组患者IMT 检测结果差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组斑块面积更小（P＜0.05），提示PCSK9 有助于逆转极高危ASCVD 患者的病变。从作用机制分析，PCSK9 基因功能与血液中的LDL-C 变化相关，有研究表明，PCSK9可促进炎症的发生与AS 的形成，在给予PCSK9 抑制剂治疗后，患者体内的PCSK9 表达受到抑制，在降低血液LDL-C 水平的同时，AS 的形成也受到一定的影响[11]。除防治作用外，PCSK9 抑制剂的安全性也是需要慎重考虑的因素，本研究中，两组患者均未见严重不良反应，主要不良反应表现为头晕头痛、恶心呕吐等，观察组中有1 例患者出现轻微皮疹，但总发生率差异无统计学意义，提示两联疗法的安全性良好，对极高危ASCVD 的防治有稳定疗效。

综上所述，在ASCVD 极高危患者血脂管理中，PCSK9抑制剂有助于改善TC、LDL-C、HDL-C 等血脂指标，缩小斑块面积，且用药安全性良好。但本研究也存在局限性，如观察时间较短，缺少患者长期获益情况的评估数据，纳入研究的样本偏少，PCSK9 抑制剂是否适用于各种极高危ASCVD 患者，以及用药过程的安全性是否良好，仍有待进一步研究。