聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子预防卵巢上皮性癌多柔吡星联合卡铂化疗后粒细胞减少症的临床疗效及安全性

刘琳 李润荣 龚时鹏

南方医科大学南方医院妇科（广州 510515）

全球癌症流行病学数据库（GLOBOCAN）显示2019 年全世界有新发卵巢癌31.3 万例，死亡20.7万例［1］，我国处于发病率最高的第一梯队。随着人口老龄化的加剧，预计中国20 年后癌症负担将增加50%［2］。

目前卵巢上皮性癌标准化疗方案是以铂类为基础的联合化疗［3］。MITO-2 试验结果显示多柔吡星脂质体+卡铂3 周治疗方案与传统紫杉醇+卡铂3 周治疗方案相比疗效相当，神经毒性和脱发明显减少［4］。但多柔吡星易导致中性粒细胞减少［5］，因此预防多柔吡星脂质体联合卡铂（AC）方案化疗后中性粒细胞减少症的发生尤为重要［6］。预防性使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）可以预防或减轻化疗后中性粒细胞减少的程度，或缩短中性粒细胞减少的时间，从而降低严重中性粒细胞减少症（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）及发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）的发生率，减轻严重感染和死亡的风险。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhGCSF）是在重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）的氨基酸序列N 末端加上聚乙二醇长链而形成的一种蛋白质，可结合水分子形成包裹体，阻断PEG-rhG-CSF 的肾脏代谢途径，使其只能被中性粒细胞表面受体胞吞，从而随中性粒细胞数量的改变实现“自我调节”［7］。

一项纳入20 项临床研究的Meta 分析显示，使用PEG-rhG-CSF 进行一级预防能显著降低CIN 及FN 的风险［8］。PEG-rhG-CSF 目前已用于多种恶性肿瘤化疗后的升白治疗，有限的临床研究结果提示其有与rhG-CSF 相当的有效性及安全性［9-13］。但对于PEG-rhG-CSF 能否预防卵巢上皮性癌患者接受AC 方案化疗后的中性粒细胞减少，现有的临床研究证据不足［14］。因此，本研究分析应用PEGrhG-CSF 对预防卵巢上皮性癌患者AC 方案治疗后中性粒细胞减少症的临床疗效、安全性及患者生活质量，为PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者中的应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集南方医科大学南方医院2019 年10 月至2022 年10 月经病理确诊为卵巢上皮性癌并行AC 方案化疗的患者病历资料共136 例，所有患者均按3 周疗法进行化疗，累积化疗人次为525 人次。化疗后预防性应用PEG-rhGCSF 的病例为观察组（87 例，共354 人次化疗），不使用PEG-rhG-CSF 的病例为对照组（49 例，共171 人次化疗）。纳入标准：（1）年龄＞ 18 岁，卡氏功能状态评分标准（KPS 评分）≥ 70 分；（2）经病理诊断确诊为卵巢上皮性癌；（3）具有化疗高危因素并于我科行AC 方案化疗；（4）化疗前后均有血常规、肝肾功能检查，且化疗前白细胞计数（WBC）≥ 3.5 × 109/L，中性粒细胞计数（ANC）≥ 2.0 × 109/L，血小板计数（PLT）≥ 100 × 109/L，血红蛋白（HGB）≥ 80 g/L，肝肾功能正常；（5）病历资料完整且能有效随访者。排除标准：（1）既往半年内有化疗或放疗史者；（2）肿瘤已有骨髓转移或受侵者；（3）病历资料不完整；（4）无法随访或随访脱落；（5）有吸毒等不良药瘾或长期嗜酒者。本研究共统计患者病例136 例，其中观察组共87 例（354 次化疗），对照组共49 例（171 次化疗）。两组患者在一般临床资料、化疗前的生化指标、化疗前的血常规指标、肿瘤病理类型及临床分期的差异均无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 患者一般资料Tab.1 Characteristics of the patientsx±s

本研究已通过南方医科大学南方医院伦理委员会审查，伦理审批号：NFEC-2021-424。因本研究为回顾性研究，在研究过程中未涉及患者的个人隐私和敏感信息，也未使用患者的生物样本，伦理委员会豁免了本研究入组患者的知情同意书签署。

1.2 研究方法 所有病例均接受了多柔吡星脂质体（30 mg/m2）+卡铂AUC 5 方案联合化疗，每3 周为1个周期。观察组在每个化疗周期结束24 ～ 48 h内接受PEG-rhG-CSF 6 mg（体质量≥ 45 kg）或3 mg（体质量＜ 45 kg）皮下注射；对照组则不预防性使用PEG-rhG-CSF，仅于化疗后出现中性粒细胞降低时给予rhG-CSF对应治疗，至ANC升至正常水平。

1.3 评估标准

1.3.1 中性粒细胞减少诊断标准 根据不良反应术语评定标准性（CTCAEs）5.0 版将CIN 分为以下4 级：1 级：1.5 × 109/L ≤ ANC ＜ 2.0 × 109/L；2 级：1.0× 109/L ≤ ANC ＜ 1.5 × 109/L；3 级：0.5 × 109/L ≤ANC ＜ 1.0 × 109/L；4 级：ANC ＜ 0.5 × 109/L。FN 是指ANC ＜ 0.5 × 109/L 或预计48 h 内下降至该水平，并且单次口腔温度测定≥ 38.3 ℃或≥ 38.0 ℃持续超过1 h。

1.3.2 生活质量评估方法 采用欧洲癌症治疗研究组织（the european o-rganization for reasearch and treatment of cancer，EORTC）推出的QOL-C30 （quality of life questionnare-Core 30），从多维角度对患者的生活质量进行测评，量表评分总共30 条目，其中条目29、30 分为7 个等级，根据其回答选项计为1 ～ 7 分；其他条目分为4 个等级，评分时评1 ～ 4 分。

1.4 观察指标与方法 统计化疗前后ANC、ALT、TBil、Crea、QOL-C30 评分等数据，比较两组间化疗后3 ～ 4 级CIN 及FN 的发生率及程度、肝肾功能损害情况、不良反应和生活质量。

1.5 统计学方法 在本研究中，使用了IBM 公司开发的SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。对于连续变量，数据使用均值±标准差的方式来表示，并采用方差分析及t检验进行比较。计数资料以例数和率的形式呈现，两组间的率比较采用χ2检验。当P＜ 0.05 时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组3 ～ 4 级CIN、FN 发生率及持续时间的比较 观察组共21 个化疗疗程后出现3 ～ 4 级CIN，占总疗程5.9%，持续时间为（1.32 ± 2.81）d；对照组共28 个化疗疗程后出现3 ～ 4 级CIN，占总疗程16.3%，持续时间为（2.67 ± 3.01）d。两组患者在3 ～ 4 级CIN 的发生率上差异有统计学意义（P＜ 0.001）。观察组FN 的发生率为0.8%，持续时间为（1.44 ± 2.57）d；对照组FN 的发生率为2.9%，持续时间为（3.17 ± 2.89）d。两组患者在FN的发生率及持续时间上差异有统计学意义（P＜ 0.001），见表2。

表2 3 ～ 4 级CIN、FN 发生率及持续时间Tab.2 The incidence and duration of grade 3 to 4 CIN and FN±s

表2 3 ～ 4 级CIN、FN 发生率及持续时间Tab.2 The incidence and duration of grade 3 to 4 CIN and FN±s

注：#：t检验，*：χ2检验

t/χ2值P值3 ～ 4级CIN发生率（%）3 ～ 4级CIN持续时间（d）FN发生率（%）FN持续时间（d）观察组（n = 354）5.9 1.32 ± 2.81 0.8 1.44 ± 2.57对照组（n = 171）16.3 2.67 ± 3.01 2.9 3.17 ± 2.89 7.389*3.871#5.637*12.534#＜ 0.001 0.020＜ 0.001＜ 0.001

2.2 化疗后ANC 的影响 观察组ANC 最低值为（2.47 ± 1.31）× 109/L，相比对照组ANC 的最低值（1.52 ± 0.93）× 109/L 存在统计学差异（P＜ 0.001）。观察组ANC最低值出现的时间为第（17.53 ± 2.91）d，相比对照组ANC的最低值出现时间（15.56 ± 2.63）d存在统计学差异（P＜ 0.05）。

2.3 不良反应评价 观察组和对照组的肝功能损害的比例分别为3.4%和4.1%，差异无统计学意义（P＞ 0.05），均无急性肾损伤。见表3。

表3 两组患者不同阶段ALT、TBil 和Crea 的水平Tab.3 The difference of ALT，TBil and Crea between the two groups at different stages ±s

表3 两组患者不同阶段ALT、TBil 和Crea 的水平Tab.3 The difference of ALT，TBil and Crea between the two groups at different stages ±s

注：下标均表示化疗后天数

t值P值ALT0（U/L）TBil0（µmol/L）Crea0（µmol/L）ALT7（U/L）TBil7（µmol/L）Crea7（µmol/L）ALT14（U/L）TBil14（µmol/L）Crea14（µmol/L）观察组（n = 354）22 ± 4.13 6.19 ± 1.02 62 ± 5.29 20 ± 7.31 5.97 ± 1.23 59 ± 5.72 24 ± 6.14 4.13 ± 1.52 57 ± 6.37对照组（n = 171）19 ± 5.24 5.83 ± 2.14 64 ± 4.98 18 ± 7.24 5.42 ± 1.82 72 ± 6.32 20 ± 6.25 4.89 ± 2.01 64 ± 5.49 0.081 0.095 0.162 0.087 0.089 0.051 0.067 0.060 0.059 1.742 1.637-1.414 1.716 1.698-2.977 1.985-2.237-2.386

观察组有7 例发生轻度骨痛及肌肉酸痛，2 例发生中度骨痛及肌肉酸痛，口服布洛芬后疼痛可明显缓解。对照组中，注射rhG-CSF 后出现注射部位局部硬结1 例，4 例出现轻至中度肌肉疼痛。预防性使用PEG-rhG-CSF 未发生严重不良反应。

2.4 生活质量评估 观察组疲劳乏力、食欲减退症状明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组恶心呕吐、腹痛腹泻、失眠症状差异无统计学意义（P＞ 0.05）。观察组功能领域评分及总体健康状况评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 两组患者生活质量评估情况比较Tab.4 Comparison of quality of life assessment between the two groups ±s

表4 两组患者生活质量评估情况比较Tab.4 Comparison of quality of life assessment between the two groups ±s

t值P值食欲减退恶心呕吐疲劳乏力腹痛腹泻睡眠欠佳功能状况总体状况观察组（n = 87）47.31 ± 15.35 42.62 ± 18.26 40.56 ± 14.84 60.39 ± 22.03 50.95 ± 16.59 67.89 ± 13.95 68.05 ± 17.09对照组（n = 49）63.17 ± 19.77 45.75 ± 20.93 62.33 ± 18.36 54.11 ± 18.69 42.06 ± 18.92 50.22 ± 15.17 48.74 ± 20.18-9.773-0.581-21.742 0.769 0.843 13.268 19.785 0.023 0.591 0.007 0.314 0.418 0.016 0.009

3 讨论

本研究结果显示预防性使用PEG-rhG-CSF 对中性粒细胞减少的有良好的临床疗效及安全性，未增加患者肝肾功能损害的风险，不良反应较少且轻微，显著减少了患者化疗后食欲减退、疲劳乏力的情况，使患者总体生活质量上升，给卵巢上皮性癌AC 方案化疗患者更多临床获益。

AC 化疗目前作为卵巢上皮性肿瘤的一线化疗方案，其血液学毒性较传统方案更强［4-5］。化疗后发生3 级及以上CIN 或持续时间＞ 10 d 的中性粒细胞减少易导致肺炎败血症、侵袭性真菌感染或其他临床感染，严重影响患者预后及生存质量［15］。本研究发现预防性使用PEG-rhG-CSF 可降低卵巢上皮性癌患者AC 方案化疗后及下一周期化疗后的中性粒细胞减少症和发热性中细粒细胞减少的发生率并减轻其严重程度，提示预防性使用PEG-rhG-CSF 预防化疗后中性粒细胞减少的临床效果良好。

蒋倩等［16］的研究选取了患者不同化疗周期作对照，结果提示给予PEG-rhG-CSF 治疗组用药后3 ～ 4 级CIN 发生率较给予rhG-CSF 治疗组明显降低，研究表明PEG-rhG-CSF 在预防化疗后中性粒细胞减少方面表现比rhG-CSF 更为出色。但该研究纳入了20 例胃癌、12 例乳腺癌、28 例其他癌症的不同恶性肿瘤的患者，研究对象缺乏同质性，其临床指导意义受限。本研究纳入了136 例接受AC方案化疗的卵巢上皮性癌患者，其研究结果对于PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者中的应用具有更深的临床意义。本研究中观察组ANC 最低值出现的时间晚于对照组，最低值也高于对照组，与一项关于G-CSF 在肺癌中预防性使用的研究结果相符。该研究显示两组患者在化疗后第5 ～ 7 天中性粒细胞均降至最低，在第9 ～ 12 天开始升高［17］，而本研究最低值出现的时间相对该研究更晚，考虑由于不同化疗药物的骨髓抑制程度不一致。多柔吡星为细胞周期非特异性药物，通常在用药后10 ～ 14 d出现CIN 的情况，在用药后21 ～ 24 d ANC逐渐恢复［18］。综合可见，预防性使用PEG-rhGCSF 可提升中性粒细胞的最低值，并延缓其发生时间，增加患者康复的窗口期，对于临床治疗具有重要的意义。

目前化疗仍然是卵巢癌的主要治疗方式，化疗药物包含多种，大部分具有细胞毒性，易造成肝肾功能损害［19］。多柔吡星的作为蒽环类药物，主要副作用为心脏毒性，本研究中两组均无严重肝肾损害，也与多数研究情况相符［20］。G-CSF 相关的常见不良反应多与G-CSF 所致的中性粒细胞计数增加有关［21］，有研究显示预防性使用PEG-rhGCSF可减少多次注射rhG-CSF带来的不良反应［22-23］。本研究中两组不良反应发生率均较轻并且无明显差异，这与其他研究所得出的结论相同［24-25］。

本研究显示观察组化疗后总体健康状况评分及功能状况评分高于对照组，症状领域比较中，观察组疲劳乏力、食欲减退症状较对照组明显减轻。可见，预防性使用PEG-rhG-CSF 可改善患者进食情况、体力状况，使其在化疗后有更高的生活质量，提高患者依从性，在临床上有良好的应用前景。

本研究仍存在一定的不足。首先，本研究为单中心回顾性研究，易产生选择偏倚和回忆偏倚，在后续研究中我们将开展多中心前瞻性研究评估PEG-rhG-CSF 在卵巢上皮性癌患者的临床价值。其次，本研究并未比较不同剂量的PEG-rhG-CSF在接受AC 方案化疗后的卵巢上皮性癌患者的临床疗效，也未分析PEG-rhG-CSF 在不同疗程化疗中的作用，我们将在后续研究中予以完善。

综上所述，在AC 方案化疗后的卵巢上皮性癌患者中预防性使用PEG-rhG-CSF 可以降低中性粒细胞减少和发热性中细粒细胞减少发生率、严重程度，缩短持续时间等，明显提高患者生活质量，尤其是功能领域评分及总体健康状况评分，且预防性使用PEG-rhG-CSF 不会增加安全性风险。

【Author contributors】LIU Lin performed the experiments and wrote the article.LI Runrong performed the experiments.GONG Shipeng designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.