丁苯酞联合低剂量重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗超早期脑梗死老年患者的疗效观察

周曾，凤兆海，徐竞，郑颖炜，丁函，李美英

急性脑梗死（acute cerebral infarct，ACI）是一种临床急症，具有较高的致死率和致残率。目前，血管再通、改善脑灌注已经被公认为是治疗早期缺血性脑卒中的首要目标［1-2］。超早期脑梗死指发病后1～6 h，该时期患者脑组织没有明显的缺血性坏死，是救治患者的最佳时机。目前，重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是临床应用较为广泛的一种溶栓药物。早期临床试验证实，急性缺血性脑卒中患者发病3 h内接受rt-PA 静脉溶栓治疗可显著增加生存和非残疾比例［3］。在头晕、耳鸣、呕吐、昏迷等症状出现后3 h内静脉注射rt-PA 能有效改善ACI 临床症状，但rt-PA治疗可能会导致溶栓相关的出血性转化［4-5］。另有研究认为，低剂量rt-PA静脉溶栓治疗能降低ACI患者出血性转化的风险［6］。丁苯酞是一种从芹菜中提取出来的药物，具有降低血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C 反应蛋白（CRP）等炎性因子水平，缓解神经功能损伤的作用［7］。本研究旨在分析丁苯酞联合低剂量rt-PA 静脉溶栓治疗超早期脑梗死老年患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月—2023 年1 月于马鞍山市人民医院就诊的156 例ACI 老年患者作为研究对象，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中ACI 诊断标准。根据不同治疗方法将研究对象分为丁+低rt-PA组30例，丁+标rt-PA组62例，低rt-PA组30例，标rt-PA组34例。纳入标准：发病时间≤4 h；年龄≥70 岁；无溶栓禁忌证；头部CT 示无大面积梗死（＞1/3 大脑中动脉供血区）。排除标准：溶栓后7 d 内死亡；有既往颅内出血史；有其他颅内病变或脑出血；有严重肺、肾、肝功能不全；就诊时血压升高（收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L；存在严重意识障碍。本研究通过本院医学伦理委员会审核（马人医伦审〔2019〕001号-027）。

1.2 治疗方法 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中rt-PA静脉溶栓治疗的适应证和禁忌证选择rt-PA治疗的剂量，并个体化应用丁苯酞。丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司；国药准字H20100041，25 mg∶0.9 g，100 mL/瓶）100 mL/次，2次/d。低剂量rt-PA（德国勃林格殷格翰药业有限公司；国药准字SJ20160055，50 mg/支）0.6 mg/kg，1 min内静脉注射总量的15%，余量在1 h内静脉滴注完成。标准剂量rt-PA 0.9 mg/kg，1 min内静脉注射总量的10%，余量在1 h内静脉滴注完成，最大剂量≤90 mg。各组根据不同剂量进行治疗。所有患者入院第1天进行溶栓治疗，第2—8天口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司；国药准字J20160685，规格：0.1 g/片×30 片/盒）100 mg/d，1 次/d；联合氯吡格雷［赛诺菲（杭州）制药有限公司；国药准字J20180029，规格：75 mg×7片/盒；石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160，规格：75 mg×14 片/盒］75 mg/d，1 次/d；出院抗栓（符合chance 标准，采用双抗）。对于心源性脑梗死患者，第2—8 天使用低分子肝素［赛诺菲（北京）制药有限公司；国药准字J20180035，规格0.4 mL:4 000 AxalU］4 000 U/0.4 mL，2 次/d；如心源性脑梗死患者在院期间有抗凝治疗史，出院则给予华法林/达比加群酯抗凝。

1.3 观察指标 （1）一般资料。对比4组患者年龄、性别、发病时间、合并症等一般资料。（2）神经功能。对比4组患者溶栓前及溶栓后1 h、1 d、7 d 的美国国立卫生研究院卒中量表评分（NHISS）［8］。NIHSS 总分30 分，得分越高表明神经系统损伤越严重。（3）日常生活活动能力。对比4组患者溶栓前及溶栓后1 d和7 d的日常生活活动能力（activity of daily living，ADL）［9］评分。ADL使用改良的Barthel指数评估日常生活的改善，总分100分，得分越高表明患者日常生活能力越好。（4）神经功能恢复状况。对比4组患者溶栓治疗前、溶栓后7 d的改良Rankin量表评分（mRS）［10］，0～6分，0分表示无症状，6分表示死亡，得分越高表明神经功能损伤越严重。（5）炎症指标。对比4组患者溶栓前、溶栓后7 d的血清中性粒细胞计数（NET）、淋巴细胞计数（LYT）、血小板计数（PLT），并计算中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值（NLR）、血小板绝对值/中性粒细胞绝对值（PNR），采用全自动血液细胞分析仪［希森康美医用电子（上海）有限公司］检测。（6）预后。对比4组患者溶栓后7 d内出血转化和心血管事件的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t检验；非正态分布数据用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，析因分析采用Scheirer-Ray-Hare 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组一般资料比较 4组性别、发病时间及合并症比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与低rt-PA组比较，标rt-PA组年龄较小（P＜0.05）；与丁+低rt-PA组比较，丁+标rt-PA组年龄较小（P＜0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of general information between the four groups表1 4组一般资料比较（）

Tab.1 Comparison of general information between the four groups表1 4组一般资料比较（）

＊＊P＜0.01；a与低rt-PA组比较，b与标rt-PA组比较，c与丁+低rt-PA组比较，P＜0.05。

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2.2 4组溶栓前后NHISS比较 溶栓前、溶栓后1 h及溶栓后1 d，是否使用丁苯酞及不同剂量rt-PA 对NHISS均无影响（P＞0.05）。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低NHISS（P＜0.05），不同剂量rt-PA 对NHISS 无影响（P＞0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of NHISS scores before and after thrombolysis between the four groups表2 4组溶栓前后NHISS比较［分，M（P25，P75）］

2.3 4 组溶栓前后ADL 评分比较 溶栓前，4 组ADL 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。溶栓后1 d、7 d，加用丁苯酞增加ADL 评分（P＜0.05），不同剂量rt-PA对ADL评分无影响（P＞0.05），见表3。

Tab.3 Comparison of ADL scores before and after thrombolysis between the four groups表3 4组溶栓前后ADL评分比较［分，M（P25，P75）］

2.4 4 组溶栓前后mRS 比较 溶栓前，4 组mRS 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低mRS（P＜0.05），不同剂量rt-PA 对mRS无影响（P＞0.05），见表4。

Tab.4 Comparison of mRS scores before and after thrombolysis between the four groups表4 4组溶栓前后mRS评分比较 ［分，M（P25，P75）］

2.5 4组溶栓前后炎症指标比较 溶栓前，4组患者NET、LYT、PLT、NLR、PNR 水平比较差异无统计学意义。溶栓后7 d，加用丁苯酞降低了NET、PLT、NLR 水平并增加了LYT 水平（P＜0.01），不同剂量rt-PA对PNR水平无影响（P＞0.05），见表5。

Tab.5 Comparison of inflammatory indexes before and after thrombolysis between the four groups表5 4组溶栓前后炎症指标比较［M（P25，P75）］

2.6 4 组不良预后比较 4 组总不良预后率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

Tab.6 Comparison of poor prognosis between the four groups表6 4组不良预后比较［例（%）］

3 讨论

急性脑梗死是一种好发于中老年人的脑血管疾病，可不同程度地影响肢体功能、语言功能和认知功能，占全部脑卒中发病人数的60%～80%［11］。急性脑梗死治疗的关键是尽快疏通堵塞的颅内血管，迅速恢复脑血流，以减少脑组织的进一步缺血坏死。超早期溶栓治疗是重新开通闭塞血管、挽救缺血性半暗带的有效途径。临床研究表明，快速提高缺血半暗带灌注、延缓神经细胞凋亡，可改善神经功能［12］。

丁苯酞已被广泛应用于缺血性脑血管病和痴呆症等神经系统疾病的治疗。NHISS是评估脑梗死患者神经功能损伤严重程度的量化指标，而mRS主要用于评估脑卒中后患者的神经功能恢复情况［13］。ADL 评分主要用于评估患者日常生活能力，有利于医师随时了解患者的治疗效果，比较各种治疗方案的优劣。本研究显示，溶栓后7 d，加用丁苯酞可降低NHISS 和mRS，增加ADL 评分，提示丁苯酞能够有效缓解患者神经功能损伤，加快神经功能恢复，并提高日常生活能力。相关研究亦证实，丁苯酞可增加毛细血管数量，改善脑血流，帮助重建微循环，保护线粒体，改善脑梗死后的脑能量代谢，进而起到保护受损的神经细胞、抑制神经细胞凋亡的作用［14］。

既往研究显示，脑梗死后发生神经细胞损伤时会产生大量氧自由基，进一步加重脑损伤［15］。而神经元炎症反应也可通过触发血脑屏障通透性增加、脑水肿等病理过程，进而参与脑损伤。中性粒细胞通过不同途径增加神经毒性，当该细胞被激活时，会产生氧自由基，从而导致氧自由基介导的细胞外基质破坏和血管损伤［16］。淋巴细胞可在中枢神经损伤中减少氧自由基的扩散，进而促进神经功能的恢复。rt-PA 溶栓治疗可激活凝血系统，导致血小板活化，这也可能是早期再闭塞和复发脑梗死的原因［17］。NLR可作为预测症状性脑出血转化和不良预后的重要指标［18］。本研究中，溶栓后7 d，加用丁苯酞降低了NET、PLT、NLR 水平并增加了LYT 水平，可能是因为丁苯酞通过抑制细胞间存在连接蛋白的表达，进而抑制星形胶质细胞介导的炎症反应［19］。此外，丁苯酞治疗可有效改善因PLT水平升高而导致的血栓形成，这一结果与Chen等［20］研究结果一致。

rt-PA 已被用作急性缺血性脑卒中的标准治疗方法，其临床使用的其他局限性包括治疗窗口时间短（通常在4.5 h 内或6 h 内）和有出血转化的风险。有研究表明，标准剂量的rt-PA 在改善脑梗死患者的预后方面仍有较大的优势［21］。临床研究反馈，亚洲人群急性缺血性卒中多数为中、小动脉闭塞，低剂量rt-PA可有利于减少患者负担，降低医疗费用［22］。本研究发现，不同剂量rt-PA 对患者NHISS、mRS、ADL评分、NET、LYT、PLT、NLR及PNR水平无影响，提示rt-PA 的剂量对ACI 患者的治疗效果差异可能不明显，考虑原因为静脉溶栓治疗的关键在于溶栓时间，而不是剂量。

李颖等［23］研究显示，高龄患者使用0.6 mg/kg 剂量rt-PA可以达到国际标准剂量（0.9 mg/kg）rt-PA相同的临床疗效。因而临床上倾向对高龄患者使用低剂量rt-PA 进行静脉溶栓治疗。另有临床试验认为，标准剂量rt-PA 适合＜70 岁或有心源性栓塞患者，而低剂量rt-PA 更适合≥70 岁或无房颤患者［24］。本研究中，接受标准剂量rt-PA 治疗的患者年龄均小于低剂量rt-PA 患者，与上述的建议方案相符。静脉溶栓治疗后，4 组总不良预后率比较差异亦无统计学意义。因此，应综合考虑患者的基础疾病、不良预后风险来选择rt-PA剂量进行静脉溶栓治疗。

综上，丁苯酞联合低剂量及标准剂量rt-PA 治疗脑梗死均能抑制炎症反应，缓解神经功能损伤，延缓动脉粥样硬化，加快神经功能恢复，提高日常生活能力；但本研究存在单中心、样本量小等不足。