小儿免疫性血小板减少症疾病转归的影响因素及风险预测模型构建

周妮娜，顾健辉，杨治平，盛俞，姜荣

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）属自身免疫性疾病［1］，其发病与感染、疫苗接种等导致的免疫系统紊乱有关，可引起血小板抗体大量释放并破坏血小板，导致血小板过度减少［2-3］。当前ITP治疗方案的制定往往取决于患儿症状严重程度，在对症处理后多数患儿可获得完全反应，即治疗后的血小板（PLT）≥100×109/L且无出血症状，但也有部分患儿治疗后难以维持完全反应，甚至无效，进而发展为慢性ITP［4-5］。研究显示，虽部分慢性ITP 患儿无需治疗，但仍有患儿存在血小板严重低下情况，需采用多种方案的联合治疗以维持这些患儿PLT的安全范围，避免疾病转归不良［6］。因此，构建ITP患儿疾病转归的风险模型以辅助临床决策十分必要。但当前关于ITP疾病转归的相关危险因素多集中于初诊时基础人口学资料、前驱诱因及实验室指标等方面，而有关其疾病转归相关影响因素尚无定论［7-8］。本研究在分析ITP患儿疾病转归的基础上，进一步构建风险预测模型，以期为ITP患儿的疾病转归预测提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016 年1 月—2020 年1 月本院收治的ITP患儿166例，诊断符合《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范（2019年版）》。纳入标准：（1）年龄≤14岁。（2）未接受过糖皮质激素或（和）静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗。（3）人口学资料及临床资料完整。（4）能配合定期随访，依从性良好。排除标准：恶性肿瘤；继发性或先天性血小板减少症；先天性免疫缺陷疾病。本研究通过本院医学伦理委员会审核批准（2022-K045-01）。

1.2 治疗方案 患儿治疗均依据出血症状、PLT水平综合制定：当PLT≥20×109/L，但无活动性出血症状时以观察为主；当PLT＜20×109/L 和（或）伴活动性出血症状患者接受泼尼松［1.5～2.0 mg/（kg·d）］或IVIG［0.8～1.0 g/（kg·d）］，疗程1～2 d；当PLT≥100×109/L，且稳定1～2 周时将泼尼松减量直至停药，疗程4～6周；当PLT＜10×109/L和（或）出现危及生命的出血，则接受大剂量甲泼尼龙［10～30 mg/（kg·d）］，疗程3 d，或（和）IVGI冲击治疗［1.0 g/（kg·d）］，疗程2 d，酌情输注血小板等。

1.3 观察指标 （1）疾病转归。将患儿按疾病转归分成转归良好组与转归不良组。疾病转归细分为痊愈（病程＜3个月，并达到完全缓解，PLT≥100×109/L 且维持）、持续性ITP（病程3～12 个月，包括未达自发缓解或未维持完全疗效者）、慢性ITP（病程持续时间＞12个月），转归不良率定义为慢性ITP所占比例；所有患儿出院后接受为期24个月的持续随访，随访方式为门诊及网络通信方式，以疾病转归、失访、死亡等为随访终点事件。（2）不同疾病转归患儿的一般临床特征。收集患儿临床特征，包括性别、年龄、诊断前病程、ITP 家族史、前驱诱因（包括呼吸道感染、疫苗接种史、血小板减少性紫癜等）、初诊抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、初诊PLT、初诊外周血淋巴细胞绝对数（absolute lymphocyte count，ALC）、初诊骨髓巨核细胞数、初诊骨髓产板巨核细胞百分比。（3）不同疾病转归患儿的生化指标。收集患儿入院时活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白降解产物（FDP）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TB）、总蛋白（TP）、白蛋白球蛋白比值（AGR）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、乳酸脱氢酶（LDH）、胆碱酯酶（CHE）及血糖（GLU）水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量数据用表示，2 组间比较用独立样本t检验；计数资料用例（%）表示，组间比较用χ2检验；非正态分布的计量资料以中位数与四分位数M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用多因素Logistic 回归分析ITP患儿疾病转归的影响因素，并构建ITP疾病转归的风险预测模型，Homser-Lemeshow 检验模型拟合优度。Mecalc 软件绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析相关因素对ITP患儿疾病转归的预测价值，以曲线下面积（AUC）值反映预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疾病转归情况 166例ITP患儿24个月内均无失访病例；其中118 例痊愈（96 例3 个月内缓解，22例3～12 个月缓解），48 例发展为慢性ITP，转归不良率28.92%（48/166）。

2.2 不同疾病转归ITP 患儿临床特征比较 2 组性别、诊断前病程、ITP家族史、初诊骨髓巨核细胞数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与转归良好组比较，转归不良组年龄≥1 岁比例、初诊ANA 阳性比例升高，初诊PLT≥20×109/L 比例、初诊ALC、初诊骨髓产板巨核细胞百分比降低（P＜0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between ITP children with different disease outcomes表1 不同疾病转归ITP患儿临床特征比较

2.3 不同疾病转归ITP患儿生化指标比较 见表2。转归良好组与转归不良组APTT、FIB、AT-Ⅲ、TT、D-D、FDP、ALP、GGT、TB、TP、AGR、UA、LDH、CHE、GLU比较差异无统计学意义（P＞0.05），与转归良好组比较，转归不良组BUN水平升高（P＜0.01）。

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病转归ITP患儿实验室指标比较（）

Tab.2 Comparison of laboratory indicators between ITP children with different disease outcomes表2 不同疾病转归ITP患儿实验室指标比较（）

＊＊P＜0.01；表中数据以例或M（P25，P75）表示。

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2.4 影响ITP 患儿疾病转归的多因素Logistic 回归分析 以ITP患儿疾病转归情况（转归良好=0、转归不良=1）为因变量，以年龄（＜1岁=0、≥1岁=1）、初诊ANA 阳性（否=0、是=1）、初诊PLT（＜20×109/L=0、≥20×109/L=1）、初诊ALC、初诊骨髓产板巨核细胞百分比、BUN 为自变量进行单因素Logistic 回归分析。结果显示，年龄、初诊ANA、初诊PLT、初诊ALC 及BUN 是ITP 患儿疾病转归的影响因素（P＜0.05），见表3。以年龄、初诊ANA、初诊PLT、初诊ALC 及BUN 为自变量，多因素Logistic 回归分析示，年龄≥1岁、较高的BUN 水平是ITP 患儿疾病转归的危险因素，初诊PLT≥20×109/L、较高的初诊ALC水平是保护因素（P＜0.05），见表4。

Tab.3 Univariate Logistic regression analysis affecting outcome of children with ITP表3 影响ITP患儿疾病转归的单因素Logistic回归分析

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing disease outcome of children with ITP表4 影响ITP患儿疾病转归的多因素Logistic回归分析

2.5 ITP患儿疾病转归的预测模型构建 依据多因素Logistic回归分析结果构建ITP患儿疾病转归的预测模型，Y=-9.304+2.366×年龄-1.986×初诊PLT-1.091×初诊ALC+2.437×BUN；Homser-Lemeshow 检验拟合优度χ2=8.486，P＞0.05；预测模型预测ITP患儿疾病转归的AUC 为0.963（95%CI：0.934～0.991），约登指数0.848，Z=31.960，P＜0.001，以0.254 为截断值，其预测ITP患儿转归的敏感度、特异度分别为95.83%、88.98%，见图1。

Fig.1 ROC curve of the prediction model for the outcome of children with ITP图1 ITP患儿疾病转归的预测模型的ROC曲线

3 讨论

ITP 病理特征表现为血小板破坏增多和生成减少，在不同年龄段的儿童中发病率均较高，多数小儿ITP为自限性疾病，但也有部分患儿病情无法自行痊愈，且经治疗后仍无法控制病情，当病程持续超过12个月时则可定义为慢性ITP［9］。Zafar 等［10］报道小儿ITP 疾病转归不良率为33%。本研究中ITP 患儿疾病转归不良率为28.91%，由此可见ITP 患儿发展为持续性或慢性ITP 的比例仍然较高，此类患儿的疾病转归仍然欠佳。现阶段临床对部分血小板严重低下的慢性ITP患儿的临床治疗仍以糖皮质激素为主，但有患儿对类固醇治疗依赖而导致不能减停药物或反应欠佳［11-12］。脾切除术能取得较高的反应率，但脾切除术存在终身感染及血栓形成风险。有研究指出利妥昔单抗用于慢性ITP 可避免脾切除术，但患儿仍复发频繁，5年持续缓解率仅为20%左右，利妥昔单抗能否取代脾切除术或是作为一线治疗方案仍有待探究［13-14］。因此，对ITP患儿病程慢性化进行预测，并据此制定可靠的治疗计划是减少ITP病程慢性化，改善ITP疾病转归的关键。

不同年龄段儿童的ITP发病率和预后均存在一定差异［15］。本研究结果显示，≥1 岁患儿较＜1 岁患儿疾病转归不良的风险增加9.651倍，提示ITP患儿年龄影响疾病转归，考虑是年龄较大的ITP 患儿病程较长且与外界环境接触时间较久，发生感染风险相对较大，导致疾病持续进展，从而较易发展为慢性ITP［16-17］。童汝雁等［18］研究显示，初诊时ALC可作为儿童ITP评估预后指标之一，低ALC是儿童ITP慢性发展的危险信号，但初诊PLT 与ITP 患儿疾病转归无显著关联；而本研究显示，初诊PLT≥20×109/L 与较高的初诊ALC水平均是ITP患儿疾病转归的保护因素。这可能与两者研究方案设计存在差异有关。童汝雁等［18］将166例ITP患儿分为3个月内缓解、3～12 个月缓解、1～4 年缓解、1～10 年未缓解4 个组别，1～4年缓解、1～10年未缓解为慢性ITP标准进行影响因素研究，部分组别样本不足20 例；而本研究则将病程3 个月内、3～12 个月缓解的ITP 患儿均纳入了转归良好组。BUN 可反映肾小球滤过功能，是反映机体肾功能的重要指标［19］。本研究也显示，较高的BUN水平是ITP患儿疾病转归的危险因素之一。现阶段关于ITP患儿疾病转归与BUN的关系的研究少见，其具体机制仍有待探究，但结合本研究结论，笔者认为ITP患儿肾功能情况或与其疾病转归存在密切关联，临床应当重视ITP患儿血清BUN水平检测。

本研究进一步构建ITP患儿疾病转归的风险预测模型，结果显示Homser-Lemeshow 检验显示模型拟合优度良好，其预测ITP患儿转归的敏感度、特异度分别为95.83%、88.98%，提示综合ITP患儿疾病转归风险所构建的ITP患儿疾病转归风险预测模型在评估ITP 患儿疾病转归上可发挥综合评估优势，尤其是高敏感度值得临床重视，或可为临床医疗计划的制定提供可靠依据。

综上所述，年龄≥1岁、较高的BUN水平是ITP患儿疾病转归的危险因素，初诊PLT≥20×109/L、较高的初诊ALC 水平则是保护因素，基于上述影响因素构建的ITP 患儿疾病转归风险预测模型在预测ITP 患儿疾病转归不良的预测上有较好效能。