前白蛋白动态变化对胆道支架置入术治疗恶性梗阻性黄疸预后的预测价值

黄怡，官敏，张雪，张勇，汤善宏△

恶性梗阻性黄疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）是指来源于肝脏、胆管、胰腺或十二指肠壶腹周围的原发性肿瘤或其他部位的转移瘤侵犯或压迫肝内外胆道，使胆汁引流不畅而引起相应临床症状的疾病［1］。早期有效的胆汁引流是改善MOJ预后的重要途径。预估短期不会死亡且无手术机会的MOJ 患者均可行姑息性胆道引流术［2-4］。目前，对于一般情况较差或肿瘤晚期不能行外科手术切除治疗的患者，胆道支架置入引流是姑息治疗的主要方法，其可显著降低MOJ患者的黄疸指标，改善肝功能及晚期生活质量，延长生存时间［1］。

临床通常采用白蛋白（ALB）水平评估机体的营养状况及肝脏的合成功能，术前ALB 水平被认为与MOJ 患者的长期预后相关［5］，但ALB 水平易受外界干扰，稳定性较差。前白蛋白（prealbumin，PAB）同样是一种常用的评估营养状况及肝脏合成功能的生化指标，其受外界干扰较小，半衰期相对于ALB 更短，因此其水平变化能更灵敏地反映肝脏损伤程度［6］。目前，PAB 水平已被证实与多种肿瘤的长期预后相关［5］。但单一时间点的指标并不能体现患者整个病情的动态变化，进而评估预后，目前也鲜见PAB动态变化用于MOJ患者预后评估的研究。本研究旨在探索PAB动态变化对首次行逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatic stenting，ERCP）胆道支架置入术治疗的MOJ患者长期预后的评估价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014 年6 月—2021 年6 月于西部战区总医院消化内科首次接受ERCP 胆道支架置入术的MOJ 患者共119例。纳入标准：（1）经临床表现、影像学或相关病理检查结果确诊为恶性梗阻性黄疸。（2）拒绝手术或无手术治疗指征者。（3）于我院成功行首次ERCP胆道支架置入术。排除标准：（1）妊娠期、合并器官功能衰竭等严重并发症。（2）ERCP胆道支架置入术失败后行其他减黄治疗。（3）临床资料不完整、1 年内失访。本研究方案经西部战区总医院伦理委员会审批（批号：2020ky022），受试者均知情同意。

1.2 观察指标 收集患者的年龄、性别、病因、梗阻部位、梗阻时间、支架类型（塑料或金属）及术后并发症发生情况。所有患者均于ERCP 术前及术后7 d 抽取空腹静脉血，检测ALB、PAB、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等指标。各指标动态变化率（b）=术后7 d/术前。根据患者生存期是否大于1年分为生存组和死亡组。

1.3 手术操作过程 结合术前影像学检查及术中胆管造影明确梗阻部位、程度及长度，导丝超选至扩张最明显、引流范围最广泛的胆管，胆管狭窄较严重者可先行支架前球囊胆道扩张，沿导丝放置塑料或金属支架（根据病情及患者意愿选择）进行引流，支架释放后观察引流效果，撤出0导丝。依据病情均予以患者保肝降酶退黄、抗感染及补充水电解质等对症治疗。将患者在ERCP术后7 d TBIL水平下降＞30%视为手术成功。

1.4 随访 所有患者通过复查住院病历、门诊或电话进行随访，随访时间由初次胆道支架置入治疗时间至患者死亡或随访截止时间（术后1年）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；分类资料使用例表示，组间比较采用χ2检验；预后影响因素分析采用Cox 比例风险模型。生存分析采用Kaplan-Meier 法，组间生存差异比较采用Log-rankχ2检验。使用受试者工作特征（ROC）曲线评价不同指标对患者转归的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 119 例患者中男54 例，女65例；年龄41～89 岁，中位年龄68 岁。肝门部胆管癌35 例，胆管中下段癌24 例，胰头癌38 例，十二指肠壶腹部癌18例，转移癌4例。本研究以肝总管及左、右肝管汇合处为分界线，分为高位梗阻63 例，低位梗阻56 例。所有患者均手术成功，13 例（10.9%）患者出现术后并发症，其中术后急性胰腺炎9例，胆道感染2 例，胆道出血2 例，无支架移位及胆道穿孔等并发症，均经抗感染、止血等对症处理后好转。119例患者中1 年生存率45.4%（54/119），病死率54.6%（65/119）。

2.2 生存组和死亡组临床特征比较 2 组在性别、病因、梗阻部位、支架类型、并发症发生情况等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），死亡组年龄≥70 岁比例、梗阻时间≥20 d 比例高于生存组（P＜0.05），见表1。与术前相比，术后2 组TBIL、ALT、AST、GGT 水平均下降，PAB 水平均上升（P＜0.05），死亡组ALB降低（P＜0.05），生存组ALB差异无统计学意义。与生存组相比，死亡组术前ALB、PAB、TBIL、ALT、AST、GGT 差异无统计学意义，术后PAB水平下降（P＜0.05），ALB、TBIL、AST、ALT、GGT 差异无统计学意义。生存组PAB动态变化率高于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients表1 2组患者的一般临床资料比较（例）

Tab.2 Comparison of liver function between the two groups表2 2组患者肝功能比较

2.3 预后影响因素分析 以生存结局（存活=0，死亡=1）为因变量，分别以年龄（＜70岁=0，≥70岁=1）、梗阻时间（≤20 d=0，＞20 d =1）、术前ALB、术前PAB、术后7 d ALB、术后7 d PAB、ALB 变化率、PAB变化率为自变量进行单因素Cox 回归分析，结果显示高龄、梗阻时间过长、术后7 d PAB较低和PAB动态变化率较低为患者1 年内死亡的危险因素（P＜0.05），见表3。将单因素分析P＜0.05的变量纳入多因素Cox 回归分析，结果显示术后7 d PAB 较低及PAB动态变化率较低为患者1年内死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

Tab.3 Univariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表3 MOJ患者预后影响因素的单因素Cox回归分析

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in MOJ patients表4 MOJ患者预后影响因素的多因素Cox回归分析

2.4 PAB 动态变化率对患者死亡的预测价值 ROC 分析显示，术后7 d PAB 预测死亡的曲线下面积（AUC）为0.796（95%CI：0.701～0.890，P＜0.01），当术后7 d PAB 为164.4 g/L 时，其敏感度为0.915，特异度为0.614；PAB 动态变化率预测死亡的AUC 为0.799（95%CI：0.704～0.895，P＜0.01），当PAB动态变化率为1.008时，敏感度为0.872，特异度为0.727，见图1。以PAB 动态变化率≥1.008 为高PAB 动态变化率组（51 例），以PAB 动态变化率＜1.008为低PAB 动态变化率组（68例），Kaplan-Meier生存分析发现低PAB动态变化率组的1年累积生存率低于对应的高PAB 动态变化率（Log-rankχ2=13.267，P＜0.01），见图2。

Fig.1 The change rates of PAB and PAB at 7 d after surgery predicted the ROC curve of MOJ prognosis图1 术后7 d PAB、PAB变化率预测MOJ患者死亡的ROC曲线

Fig.2 Postoperative survival curves between groups with different PAB change rates图2 不同PAB变化率组术后生存曲线

3 讨论

随着介入技术的发展，胆道支架置入术作为MOJ姑息性治疗的主要方法已广泛应用于临床。既往研究证实，通过胆道支架置入能有效解除胆道梗阻，改善肝功能，明显提高患者生活质量并延长生存时间［7-8］。本研究纳入的119 例MOJ 患者中，在ERCP 胆道支架置入术后梗阻指标较前下降且肝功能明显好转，术后并发症发生率为10.9%，也证明了ERCP 胆道支架置入术治疗MOJ 安全有效。但对于影响MOJ 患者胆道引流后预后的相关因素，仍存在较多争议。目前临床急需有效且简易的生物学指标来判断患者病情进展及预后。

由于患者处于癌症晚期，其预后受多种因素影响，其中营养状况对于晚期患者的预后价值在胃癌［9-10］、食管癌［11］等癌症中得到证实，目前关注较多的有ALB、脂质等指标［12］。ALB 水平主要反映了肝脏的合成功能和机体的营养状态，低蛋白血症与患者营养不良状态、严重的肝功能损伤密切相关［6］。但ALB 半衰期较长（19 d），且易在临床受人为因素影响，如围手术期患者出现低蛋白血症予以补充血清蛋白制品等，常不能准确评估患者预后。PAB 是一种由肝脏细胞合成、分泌的载体蛋白，其半衰期较ALB短，仅1.9 d［6］。越来越多研究证明，PAB相较于广泛应用的ALB能更快更准确地评估患者的营养状况和肝功能［5-6］。因此，本研究对MOJ患者术前和术后的血清PAB 变化进行了探索，以期准确评估预后情况。

既往研究表明，PAB 水平可用于预测恶性肿瘤患者术后的长期预后，在接受肝门部胆管癌根治性切除术的患者中，血清PAB 正常组总体生存时间明显长于PAB 下降组，且术后肝功能不全发生率更低［6］。对于肝衰竭患者，病程中PAB 升高组的预后也好于PAB下降组，说明PAB可以预测恶性肿瘤切除术及肝衰竭患者的长期或短期预后［13-15］。本研究生存组与死亡组患者术前营养及肝功能差异无统计学意义，具有可比性，通过动态收集患者ERCP 术前、术后7 d 的血清PAB 水平，发现生存组术后7 d PAB 和PAB 动态变化率均高于死亡组，Cox 回归分析结果显示较低的术后7 d PAB及PAB动态变化率是MOJ患者在ERCP术后1年生存的独立危险因素，且生存组PAB在术后7 d呈升高趋势，而死亡组PAB呈降低趋势。MOJ患者的器官功能及免疫系统均处于抑制状态，能促进自身肿瘤细胞的增殖与转移，且长期的胆汁淤积可引起胆道感染、内毒素血症等一系列病理生理变化［7］。本研究中生存组在ERCP 解除胆道梗阻后，患者肝功能好转，血清PAB进行性升高，能促进免疫细胞的进一步成熟，提高机体免疫力，降低术后并发症的发生率及病死率。死亡组虽然肝功能较术前明显好转，但肝实质损害程度较重，肝细胞再生和蛋白质合成能力在术后疾病动态进展中继续下降，血清PAB呈进行性降低，患者长期预后欠佳［16］。ROC 分析提示PAB 动态变化率曲线下面积为0.799，检验效能较好，且PAB 水平在临床中易检测，PAB动态变化率计算简易方便，因此该指标在临床实际工作中易推广使用。

此外，本研究还进一步验证了年龄、梗阻时间等与MOJ 患者长期生存的关系，老龄患者基础情况较差，术前营养状况及肝再生能力不足等也是影响MOJ 患者长期生存的重要因素。其次，患者胆道梗阻时，如不能及时缓解梗阻性黄疸，机体易出现肝肾功能衰竭、凝血功能和免疫功能障碍等严重并发症，将进一步增加患者的病死率。

本研究尚存在一些局限性，如样本量相对较小且为单中心回顾性研究，故无法避免选择偏倚；另外，尽管本研究中生存组术前PAB明显高于死亡组，但并未得出术前PAB 在MOJ 患者中的独立预测价值，因此未来可以多中心、大样本行术前PAB联合动态变化率进一步验证。

综上所述，ERCP 胆道支架置入术是治疗MOJ患者一种安全有效的方法，PAB 动态变化率可作为MOJ 患者ERCP 术后潜在的预后判断指标，在临床中动态监测患者血清PAB 变化情况，可以及早予以适当的营养支持治疗并判断病情严重程度及预后，从而改善患者的生活质量及长期预后。