盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及对胃肠道功能的影响△

丁海斌，刘爽，陈旭，王晶，周永清，聂磊，李雅

陕西省肿瘤医院内二科，西安 710061

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的常见类型，近几年在中国的发病率和病死率均呈逐年上升趋势，且多数患者在确诊时病情已进展至晚期，错失了最佳手术时机，仅能依靠化疗稳定病情[1]。但晚期NSCLC 化疗有效率仅为20%～40%，整体治疗效果欠佳，且化疗后极易引发腹泻、恶心呕吐等胃肠道不良反应，影响患者的胃肠道功能，导致其生活质量下降[2]。如何寻找一种安全有效的治疗方法，目前已成为临床研究的重点问题[3]。随着中国医疗技术的不断进步，分子靶向治疗逐渐在恶性肿瘤治疗中广泛应用，该疗法可精确定位病灶部位，并直接在病灶部位发挥作用，从而抑制肿瘤的生长[4]。盐酸安罗替尼是一种新型的分子靶向治疗药物，不仅能延长晚期肿瘤患者的生存期，还能改善其生活质量，目前已经成为晚期NSCLC 的关键治疗药物[5]。基于此，本研究探讨盐酸安罗替尼治疗晚期NSCLC 的疗效及对胃肠道功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年1 月至2022 年1 月陕西省肿瘤医院收治的晚期NSCLC 患者的病历资料。纳入标准：符合《实用内科学》[6]中的相关诊断标准；经病理学检查确诊为NSCLC；TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；接受2 个周期的治疗；年龄18～80 岁；一线及二线化疗失败。排除标准：对本次研究药物过敏；肿瘤已侵犯重要血管；存在严重出血倾向；合并肺动脉栓塞。根据纳入、排除标准，共纳入80 例晚期NSCLC 患者，按治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组40 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者开展三线化疗，化疗第1 天给予多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，60 min 内滴注完毕，每周1 次，21 天为1 个周期。

观察组在对照组的基础上联合盐酸安罗替尼治疗，每次12 mg，口服，每天1 次，持续2 周后停药1 周。

1.3 观察指标

分别在治疗前和治疗2 个周期后采集两组患者空腹静脉血5 ml，离心（3000 r/min，15 min）取上清液，检测两组患者的血清肿瘤标志物水平、免疫功能指标及胃肠道功能指标。肿瘤标志物：采用全自动化学发光分析仪和电化学发光法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。免疫功能指标：检测CD4+、CD8+等T 细胞亚群指标，并计算CD4+/CD8+。胃肠道功能指标：采用酶联免疫吸附法检测胃泌素（gastrin，GSA）、胃动素（motilin，MTL）、抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）水平，仪器选择贝克曼库尔特AU5800 全自动生化分析仪。记录两组患者恶心呕吐、腹泻、便秘等胃肠道不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均降低，且观察组患者CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者CD4+水平及CD4+/CD8+均降低，CD8+水平均升高，但观察组患者CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 胃肠道功能指标的比较

治疗前，两组患者GSA、MTL、GIP 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者GSA、MTL、GIP 水平均降低，但观察组患者GSA、MTL、GIP 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者胃肠道功能指标的比较

2.4 胃肠道不良反应发生情况的比较

观察组患者胃肠道不良反应总发生率为10.00%（4/40），低于对照组患者的30.00%（12/40），差异有统计学意义（χ2=5.000，P﹤0.05）。（表5）

表5 两组患者胃肠道不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

NSCLC 的病因至今尚未阐明，可能与遗传和环境相互作用有关，晚期NSCLC 病情进展速度较快，且多存在远处转移的风险，已不适合开展手术治疗，故临床多通过全身化疗的方式帮助患者缓解病情，目的在于延长其生存期[7-8]。多西他赛作为晚期NSCLC 常见的二线及二线以上化疗药物，其有效率可达到30%以上，效果较为显著，但该药对人体胃肠道功能和T 淋巴细胞亚群的损伤较大，安全性欠佳[9-10]。

目前已有大量研究证实，NSCLC 的增殖转移与蛋白酪氨酸激酶信号通路存在关联，因此通过阻断蛋白酪氨酸激酶信号通路的方式，可充分抑制肿瘤细胞的生长，进而达到稳定NSCLC 病情的目的[11-12]。盐酸安罗替尼属于新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于接受二线化疗后复发或持续进展的晚期恶性肿瘤[13-15]。本研究发现，相较于接受多西他赛治疗的患者，接受盐酸安罗替尼联合多西他赛治疗患者的血清肿瘤标志物水平更低，治疗后免疫功能虽有所下降，但仍优于接受多西他赛治疗的患者。提示盐酸安罗替尼可稳定晚期NSCLC 患者的免疫功能，同时还能有效抑制肿瘤细胞的生长。分析可能是因为盐酸安罗替尼靶向治疗能力较强，进入人体后不会对T 淋巴细胞亚群造成过大的影响，且该药可强效抑制与肿瘤细胞增殖有关的酪氨酸激酶，在抑制肿瘤生长方面具有重要意义[16-18]。

本研究还发现，接受盐酸安罗替尼联合多西他赛治疗的患者恶心呕吐、腹泻等胃肠道不良反应总发生率仅为10.00%，而单纯多西他赛治疗的患者则高达30.00%，且接受盐酸安罗替尼联合多西他赛治疗患者的胃肠道功能指标均比接受多西他赛治疗的患者高。提示盐酸安罗替尼可帮助晚期NSCLC 患者改善其胃肠道功能。一项研究中，晚期NSCLC 患者一线治疗失败后采用盐酸安罗替尼和多西他赛治疗，结果发现，单独应用多西他赛的患者2 级恶心呕吐发生率为10%，而单独应用盐酸安罗替尼和盐酸安罗替尼联合多西他赛治疗患者并未出现2 级恶心呕吐[19-21]。以上结果均证实了盐酸安罗替尼用于三线系统化疗的晚期NSCLC 患者的安全性、耐受性良好，胃肠道反应可控。

本研究不足之处：样本量较少，且未对骨髓抑制、高血压等其他不良反应进行分析，研究结果可能存在偏差，建议临床后续加大样本量，并加强对不良反应的分析，才能更好地认识到盐酸安罗替尼在晚期NSCLC治疗中的安全性和有效性。

综上所述，盐酸安罗替尼属于中国自主研发的小分子靶向药物，口服应用较为方便，且应用后不会损伤患者的胃肠道功能，同时还能调节自身免疫力，有助于抑制肿瘤生长。