沙库巴曲缬沙坦对原发性高血压的治疗效果及机制研究

马红红,张启龙,刘娜娜,马艳梅

(榆林市第一医院,陕西 榆林 719000)

高血压是我国心血管病发病和死亡的重要原因,也是心血管疾病防治重点。高血压患者中绝大部分为原发性高血压(Elementary hypertension,EH),可造成心脑肾及血管内皮损伤。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)信号参与细胞增殖、分化、凋亡等功能调节。近年研究发现,PI3K与其下游分子蛋白丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Serine threonine protein kinase,AKT)所组成的信号通路与血管内皮细胞(Vascular endothelial cell,VEC)迁移和屏障功能等有关,其信号通路会介导细胞炎症性反应和氧化应激反应[1-2]。因此,PI3K/AKT信号通路失调会造成VEC炎症性损伤和氧化损伤[3]。高血压会造成VEC受损,内皮依赖性血管舒张功能减弱,引发心血管疾病[4]。沙库巴曲缬沙坦是一种由沙库巴曲与缬沙坦合成的新型药物,可通过作用于利尿钠肽系统和肾素血管紧张素醛固酮系统(Renin angiotensin aldosterone system,RAAS),发挥降血压功效,预防血管内皮结构和功能损伤[5]。本研究以168例EH患者为研究对象,分析沙库巴曲缬沙坦是否能有助于逆转RH患者PI3K/AKT信号通路失调所致血管损伤,现将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年7月至2021年7月在本院接受诊治168例EH患者为研究对象。病例纳入标准:符合《中国高血压防治指南2018年修订版》中有关EH的诊断标准(未使用降压药时,非同日测量3次的收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg)[6];病情分级2～3级[6];就诊前停用降压药2周以上或从未服用过任何降压类药物;意识清晰,依从性良好,同意参与此研究。排除标准:重度肝功能损伤、胆汁淤积和胆汁性肝硬化;具有过敏史;具有遗传性或特发性血管性水肿;及其服用过阿利吉仑;合并免疫系统或凝血系统疾病。随机数字表法将患者分为两组(各84例)。对照组男49例,女35例;年龄39～69岁,平均(58.19±7.01)岁;中位数病程8.0年(3～20年);体重指数(Body Mass Index,BMI)18～27 kg/m2,平均(22.46±2.01)kg/m2;病情分级2级44例,3级40例。观察组47例,女37例;年龄38～69岁,平均(57.81±6.95)岁;中位数病程8.0年(2～19年);BMI 18～28 kg/m2,平均(22.55±2.38)kg/m2;病情分级2级41例,3级43例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组服用替米沙坦(国药准字H20060788,规格:40 mg/片),40 mg/次,1次/d,持续用药4周后门诊随访,血压调控不达标者药物剂量调整为80 mg/次。观察组服用沙库巴曲缬沙坦钠片(国药准字J20171054,规格:50 mg),100 mg/次,2次/d,持续用药4周门诊随访,血压调控不达标者药物剂量调整为200 mg/次,2次/d。两组均持续服药治疗12周。

1.3 观察指标 ①测定记录两组治疗前后收缩压和舒张压。②比较两组治疗前后血清氧化应激指标[晚期氧化蛋白产物(Advanced oxidation protein products,AOPP)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)]、炎症指标[白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)]和PI3K/AKT信号蛋白[PI3K、AKT和磷酸化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Phosphorylated AKT,p-AKT)]表达水平。留取治疗前后空腹状态下肘静脉血样5 ml,3000 r/min离心10 min,留取血清,酶联免疫吸附法测定血清中上述指标含量。③比较两组治疗前后VEC水平和血管内皮舒张功能(Flow mediated dilation,FMD)。VEC:留取治疗前后空腹状态下肘静脉进行培养,流式细胞仪监测血液中VEC和VEC表达频率;FMD:患者静息10 min以上,血管内皮功能检测仪测定患者股动脉基础内径和反应性充血后血管内径,计算FMD(%),即FMD=(肱动脉血管反应性充血后内径-基础内径)/基础内径×100%,其中FMD≤7%记为血管内皮功能障碍[7]。

2 结 果

2.1 两组血压变化比较 治疗前,两组收缩压和舒张压比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比,两组治疗后血压均明显下降,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血压变化比较(mmHg)

2.2 两组血清氧化应激指标表达水平比较 治疗前,两组血清AOPP、SOD、NO水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比,两组血清AOPP、NO水平均明显下降,血清SOD水平明显升高,且观察组血清AOPP、NO水平明显低于对照组,血清SOD水平明显高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清氧化应激指标表达水平比较

2.3 两组血清炎症指标表达水平比较 治疗前,两组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均下降,观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症指标表达水平比较

2.4 两组血清PI3K/AKT信号蛋白水平比较 治疗前,两组血清PI3K、AKT和p-AKT水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后血清PI3K、AKT均明显升高,p-AKT水平明显下降,且观察组血清PI3K、AKT水平明显高于对照组,p-AKT水平明显低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清PI3K/AKT信号蛋白水平比较(μmol/L)

2.5 两组血管内皮功能指标变化比较 治疗前,两组VEC数目、VEC表达频率、FMD和内皮功能障碍发生率比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后VEC数目、VEC表达频率、FMD均明显增大,内皮功能障碍发生率明显下降,且观察组VEC数目、VEC表达频率、FMD明显大于对照组,内皮功能障碍发生率明显低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血管内皮功能指标变化比较

3 讨 论

EH会导致血管结构和功能改变,其所引起的血管内皮损伤是血栓前状态的始动环节,容易引起系统栓塞,从而威胁到患者生命安全,预防EH血管内皮功能障碍成为当前世界各国所面临的主要健康挑战之一[8]。PI3K/AKT是细胞正常生理活动的关键分子,可通过影响下游相应效应分子活性,调控细胞增殖、生长和凋亡等代谢过程。研究显示,PI3K/AKT eNOS信号通路与VEC自噬抑制作用有关,临床可通过调节PI3K/AKT eNOS信号通路,抑制VEC自噬,促进VEC功能障碍发生。大量体外实验研究证实,PI3K/AKT信号功能蛋白广泛参与脂多糖诱导的VEC损伤,对脂多糖诱导的急性炎症反应具有负向调节作用[9-10];Vaspin可通过上调PI3K/AKT信号通路,抑制游离脂肪酸诱导的VEC凋亡作用,缓解高糖诱导的内皮祖细胞功能紊乱[11]。上述研究结果均提示,PI3K/AKT信号通路可作为逆转EH血管内皮损伤的潜在靶位点。

沙库巴曲缬沙坦是首个由脑啡呔酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂共同组成的复合物,通过增强脑钠肽系统发挥排钠利尿、舒张血管效果;通过抑制RAAS,改善水钠潴留[12],在降血压的同时预防动脉硬化、左室肥厚等高血压靶器官损伤[13]。本研究结果显示,持续治疗12周后观察组收缩压和舒张压均低于对照组,与周娇鸣等[14]报道结果相似。证实沙库巴曲缬沙坦在中重度EH治疗中具有较好高血压控制效果。

早期服用沙库巴曲缬沙坦不仅具有较好的降血压功效,且在改善血管内皮功能、抗血管内皮增生、延缓或逆转动脉硬化方面具有不容忽视的作用[15]。然而,关于沙库巴曲缬沙坦改善血管内皮功能具体作用机制,目前尚缺少研究分析数据。以往有研究指出,PI3K/AKT信号通路受抑制会引起血管内皮细胞功能紊乱[16],抑制PI3K/AKT信号通路,有助于抑制VEC水平、垂直和定向迁移[17],激活PI3K/AKT信号通路,调控抗磷脂抗体综合征血管内皮细胞活化[18]。郭芬等[2]研究指出,PI3K/AKT/eNOS信号通路受抑制会引起VEC功能紊乱,临床可通过调节PI3K/AKT/eNOS信号通路,降低2型糖尿病大鼠脑血管内皮氧化损伤,发挥2型糖尿病大鼠脑保护作用。李雯等[19]研究证实,Vaspin可通过上调PI3K/AKT信号通路,抑制机体炎症反应,对急性呼吸窘迫综合征患者肺血管内皮具有一定保护效应。本研究对比显示,与对照组和治疗期比,观察组持续治疗12周后的血清AOPP、NO、IL-1、IL-6、TNF-α、p-AKT水平均明显下降,血清SOD、PI3K、AKT、VEC数目、VEC表达频率、FMD均显著增大,血管内皮障碍发生率显著减少。提示沙库巴曲缬沙坦可逆转其血管内皮损伤,预防减少血管内皮功能障碍,这可能与激活PI3K/AKT信号通路,抑制EH患者氧化应激和炎症反应,促进VEC增殖、生长,抑制VEC凋亡等有关。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦具有良好的降血压作用,同时可通过调节PI3K/AKT信号通路,抑制EH体内氧化应激和炎症反应,增加患者VEC水平,逆转患者血管内皮损伤,预防不良心血管事件。