醋酸甲羟孕酮联合糖蛋白抑制剂对子宫内膜癌化疗患者肿瘤标志物、免疫系统功能和生存质量的影响

郭 娟,张凤玲,薛 娇,张晨晨,董 婕

(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科,湖北 武汉 430030)

子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,更年期和绝经后妇女群体多发。目前,手术切除联合化疗是治疗子宫内膜癌的主要手段[1]。然而,化疗在一定程度上对患者的生活质量和免疫系统功能造成了不可忽视的影响。因此,寻求有效的辅助治疗手段以降低并发症发生率、改善生存质量和增强免疫系统功能成为研究的热点[2]。近年来,醋酸甲羟孕酮、糖蛋白抑制剂作为辅助治疗子宫内膜癌的方案引起广泛关注。醋酸甲羟孕酮是一种合成的孕激素,具有抗雌激素作用,被广泛应用于妇科肿瘤的治疗中[3-4]。枸橼酸妥瑞米芬片——P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂,已被发现对肿瘤抑制和免疫增强具有潜在的作用[5]。联合应用这两种药物,通过抑制肿瘤生长和扩散、提高免疫系统功能,以及减轻化疗相关不良反应,可能能够在子宫内膜癌化疗中发挥协同作用以进一步提高治疗效果。然而,目前还缺乏有关该联合治疗方案对子宫内膜癌肿瘤标志物水平、免疫系统功能和生存质量影响的系统研究。本研究旨在评估醋酸甲羟孕酮联合糖蛋白抑制剂治疗方案的疗效,为临床实践提供依据,并为进一步改善子宫内膜癌患者的治疗效果提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年10月期间在华中科技大学同济医学院附属同济医院接受化疗治疗的子宫内膜癌患者94例,采用随机数表法分为观察组(45例)和对照组(49例)。病例纳入标准:①患者符合子宫内膜癌的诊断标准(经病理学检查确诊)[6],且接受手术切除子宫内膜癌,并符合化疗指征;②患者未接受其他放疗或免疫治疗;③患者具备足够的认知能力,能够配合研究要求并提供知情同意。排除标准:①患者存在其他恶性肿瘤,除非该肿瘤处于完全缓解或无进展状态超过5年;②患者存在已知的孕激素相关疾病或对醋酸甲羟孕酮或糖蛋白抑制剂过敏;③患者存在已知的糖尿病或其他代谢性疾病,需要长期使用糖蛋白抑制剂;④曾接受过化疗前或者手术前的其他试验性治疗者;⑤合并免疫系统功能异常或慢性炎症性疾病;⑥合并严重心血管、肝肾功能不全或其他严重的基础疾病。两组患者的一般资料比较无统计学差异(均P>0.05),见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 所有患者均接受顺铂+氟尿嘧啶化疗。每个疗程的前4 d,4500 mg/m2氟尿嘧啶分为12次泵注;第1天,80 mg/m2顺铂静脉滴注。1周为1个疗程,持续治疗2个疗程。

1.2.1 对照组:采用糖蛋白抑制剂治疗。给予枸橼酸妥瑞米芬片(生产批号:H20061284)口服,40 mg/次,1次/d,持续服用3个月。

1.2.2 观察组:采用醋酸甲羟孕酮联合糖蛋白抑制剂治疗。在对照组的基础上,另给予醋酸甲羟孕酮(生产批号:H20010122)口服治疗。250 mg/次,1次/d,化疗前3个月开始服用,持续至化疗后3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 参照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[7]。完全缓解(Complete response,CR):肿瘤病灶完全消失,无新病灶出现,并持续时间>4周;部分缓解(Partial response,PR):患者持续4周肿瘤最大直径×最大垂直直径减小(后称为“病灶最大双径乘积”)≥50%;稳定(Stable disease,SD):无新病灶出现,但病灶最大双径乘积减小不超过50%,或增大范围小于25%,维持时间至少4周;进展(Progressive disease,PD):病灶最大双径乘积增大超过25%,并伴随新病灶出现。计算肿瘤控制率(Disease control rate,DCR)为CR、PR及SD之和。

1.3.2 治疗前后,采集患者晨起空腹状态下外周静脉血3.0～6.0 ml,两管分置。其中一份血样经离心处理,后利用生孩分析仪、Elisa法检测血清中人附睾上皮分泌蛋白 4(Human epididymis protein 4,HE4)、糖类抗原 125(Carbohydrate antigen 125,CA125)浓度以及程序性死亡配体(Programmed death-ligand 1,PD-L1) 表达水平。剩余血样,置于抗凝试管中,后采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.3.3 治疗前后,采用卡氏功能状态评分标准(Karnofsky Performance Status,KPS)[8]、欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)的生命质量核心问卷(Quality of Life Questionnaire-Core 30,QLQ-C30,简称EORTC QLQ-C30)[9]评估所有患者预后状态及生活质量。KPS总分0～100分,最终得分与受测者的预后情况成正比,KPS评分在80分以上为生活自理级,分数在50～70分之间为半依赖级,50分以下则表示患者的生活需要别人帮助,为依赖级。EORTC QLQ-C30评估癌症患者的生活质量,评估范围包括生理功能、情绪功能、认知功能和疼痛等。各个维度的得分从0到100分,较高的得分表示较好的生活质量水平,最终得分为各个维度得分进行加权求和得到的,最终得分与受测者的生活质量呈正相关。

1.3.4 观察记录两组患者治疗后不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 观察组肿瘤控制率DCR(93.33%)与对照组相比(77.55%)明显提高,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组外周血肿瘤标志物浓度比较 治疗前,两组患者的HE4、CA125和PD-L1比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组上述参数均下降,观察组低于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组外周血肿瘤标志物浓度比较

2.3 两组CD3+﹑CD4+/CD8+水平比较 治疗前,两组患者的血浆CD3+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,两组CD3+、CD4+/CD8+均升高,观察组CD4+/CD8+、CD3+高于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组CD3+、CD4+/CD8+水平比较

2.4 两组KPS、QLQ-C30评分比较 治疗前,两组患者KPS、QLQ-C30评分比较无统计学差异(均P>0.05)。治疗后,两组KPS、QLQ-C30评分均升高,观察组QLQ-C30、KPS评分高于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组KPS、QLQ-C30评分比较(分)

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组恶心呕吐发生率小于对照组(P<0.05),两组骨髓抑制、食欲下降、脱发、神经病变以及口腔溃疡发生率比较无统计学差异(均P>0.05),见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

本研究结果显示,两组患者治疗后肿瘤标志物HE4/CA125/PD-L1均降低,同时免疫指标CD4+/CD8+、CD3+均升高。HE4和CA125是常见的肿瘤标志物,其血清表达水平与疾病的进展密切相关。PD-L1是负性T细胞刺激因子配体,可调节CD4+、CD8+T细胞增值分化,其引导的信号通路与肿瘤细胞免疫逃逸相关。由此可见,两种治疗方案均可在一定程度上改善子宫内膜癌化疗患者的免疫功能,抑制肿瘤进展。P-gp是一种跨膜转运蛋白,在人体内广泛表达,参与多种药物的转运和排泄过程[10]。同时子宫内膜癌化疗治疗中,P-gp的活性可以影响药物的吸收、分布和排泄等过程,从而影响治疗效果[11-12]。枸橼酸妥瑞米芬片具有抑制P-gp的作用,可以增加化疗药物的生物利用度和疗效,同时减少它们的排泄速度。同时,枸橼酸妥瑞米芬片的抑制作用不仅限于P-gp,它还可以影响其他转运蛋白如多药耐药相关蛋白等[13]。子宫内膜癌通常受到雌激素的刺激,枸橼酸妥瑞米芬片可以通过竞争性地结合于雌激素受体上,抑制雌激素作用。雌激素是子宫内膜生长和增殖的重要调节因子,长期高雌激素水平的暴露会导致子宫内膜过度增生,增加癌症发生的风险[14-15]。由此可见,枸橼酸妥瑞米芬片可通过抑制癌细胞生长分化、增加化疗药物效用等多方面减少癌症的进展和复发的风险。余花艳等[16]表示P-gp抑制剂辅助化疗治疗,可有效降低化疗药物清除率和副作用风险,显著改善患者的生活质量。

本研究结果还显示,与对照组比较,观察组治疗前后肿瘤标志物血清浓度(HE4、CA125和PD-L1)和免疫指标(CD3+、CD4+/CD8+)变化更显著,DCR也高于对照组。提示醋酸甲羟孕酮辅助方案对子宫内膜癌患者的积极作用更佳。分析原因,这可能是因为以下原因:①醋酸甲羟孕酮通过与子宫内膜癌细胞中的雌激素受体结合,抑制雌激素对癌细胞的刺激作用[17],从而抑制癌细胞的生长和分化;同时还可降低肿瘤细胞表面硫酸酯,以抑制肿瘤细胞浸润、转移。②醋酸甲羟孕酮可以诱导子宫内膜癌细胞凋亡(细胞自我死亡),从而减少癌细胞的数量和活性。③醋酸甲羟孕酮还可以抑制血管生成过程,降低肿瘤的血供,从而导致肿瘤的缺血和萎缩。④醋酸甲羟孕酮可以调节免疫系统的功能,增强机体对肿瘤的免疫应答[18],从而帮助抑制癌细胞的生长和扩散。另在高效孕激素辅助化疗相关研究[19-20]中指出,醋酸甲羟孕酮可直接作用于下丘脑,拮抗垂体促性腺激素分泌,从而抑制子宫内膜的生长。总而言之,醋酸甲羟孕酮的作用机制主要与其对雌激素受体的调节作用有关。作为孕激素类药物,它能够模拟孕激素的作用,与雌激素受体结合,从而干扰雌激素的信号传导和影响癌细胞的生长和分化。需要注意的是,在使用醋酸甲羟孕酮时,应注意该药物的剂量和使用方法,以及可能产生的副作用和禁忌证。本研究还结果显示,观察组患者中发生恶心呕吐比例为8.89%(5/45),低于对照组的26.53%(13/49),同时食欲下降、脱发、骨髓抑制发生患者例数也略低于后者,由此可见联合治疗方案可显著降低化疗后不良反应,这可能与该组患者机体免疫力增强、肿瘤细胞生长受限有关。与此同时,本研究对两组患者的生活治疗进行了监测。结果发现,观察组患者KPS、QLQ-C30量表得分均高于对照组,由此可见联合治疗下患者的生活质量、生活能力更好,这与该组不良反应发生率低、免疫力提高以及肿瘤进展缓慢有显著关系。

综上所述,醋酸甲羟孕酮联合糖蛋白抑制剂可有效降低子宫内膜癌化疗患者肿瘤标志物表达,提高其免疫系统功能和生存质量,值得临床重视。