基于整体观动态评价止痛搽剂治疗癌性疼痛的疗效*

刘海涛,顾红军,金美,许雯,张璐,唐亚荣

1.上海市金山区中西医结合医院,上海 201501; 2.上海中医药大学附属龙华医院金山分院,上海 201501

疼痛作为人体第五大生命体征,是癌症患者的最常见症状之一,严重影响了患者的生活质量[1]。癌性疼痛总患病率为44.5%,在晚期、转移性癌症患者中比例更高(54.6%)[2]。为此,我国于2019年3月1日将“慢性癌性疼痛”作为独立的病种新增到正式实施的第11版国际疾病分类(ICD-11)中[3]。

癌性疼痛如果得不到缓解,患者将感到极度不适,可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状,严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量[4]。在美国,1/3的肿瘤患者没有接受与其疼痛强度成比例的镇痛。肿瘤相关的疼痛对生活质量有负面影响,在许多情况下,疼痛是肿瘤进展的临床表现[5]。除了身体表现,癌性疼痛还具有心理社会影响,包括焦虑和抑郁[6]。美国每年花费在慢性疼痛上的费用约 6 000 亿美元,超过了癌症、心脏病和糖尿病的年总成本[7]。

目前,治疗癌性疼痛主要采用镇痛药物、局部放射性粒子植入等方法,但是口服药物有恶心、呕吐、便秘等常见不良反应,长期服用易出现耐受性。放射性粒子常常会带来放疗常见的不良反应,新的治疗策略可能有助于降低疼痛的患病率和严重程度。为寻求简便、经济、有效的镇痛方法,本研究采用中药止痛搽剂治疗癌性疼痛取得了满意的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至2022年12月在上海市金山区中西医结合医院肿瘤科住院患者。采用随机对照方法,应用计算机Excel软件产生随机分组码,将所有入组患者按照就诊先后顺序由专职人员随机分入两组(对照组和治疗组)。根据相关统计学公式计算得出两组共计需要纳入90例患者,加上15%脱失率,共计104例,每组各52例。入组106例患者,撤销知情同意退出者14例,死亡1例,完成调查研究者共计91例。治疗组48例,其中男32例,女16例;接受化疗者29例,未接受化疗者19例;接受手术治疗者27例,未接受手术治疗者21例;病理分期Ⅱ期2例,Ⅲ期4例,Ⅳ期42例。对照组43例,其中男24例,女19例;接受化疗者27例,未接受化疗者16例;接受手术治疗者20例,未接受手术治疗者23例;病理分期Ⅱ期2例,Ⅲ期6例,Ⅳ期35例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1、表2。本研究由上海市金山区中西医结合医院伦理委员会批准,批号:2020LCSY022。所有符合标准的患者入组前由研究者进行充分告知,同意参加临床研究后签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较 例

表2 两组患者肿瘤类型及病理分期比较 例

1.2 病例纳入标准(1)经病理学诊断确诊为癌症者;(2)癌症晚期已经无法手术或手术后复发无法放疗、化疗,只能对症治疗者;(3)病程5个月～5年者;(4)疼痛数字评估量表(numerical rating scales,NRS)评分 4 分以上者;(5)年龄20～75岁者;(6)预期生存时间超过2个月者;(7)意识清楚,能够完成问卷调查者。

1.3 病例排除标准(1)合并心、脑、肝、肾严重疾病,器官衰竭者;(2)合并难以控制的严重感染者;(3)有酒精过敏史者;(4)入组时正在接受其他临床试验者。

1.4 病例脱落标准(1)治疗期间主动要求退出;(2)治疗期间病情恶化,无法继续参与研究;(3)治疗期间出现严重并发症;(4)治疗期间未严格遵守治疗方案。

1.5 治疗方法对照组以常规癌症镇痛三阶梯治疗为主。治疗组在对照组的基础上由专业人员操作,采用中药“止痛搽剂”(组方是在《中医外治名方》[8]所载治疗癌性疼痛方的基础上加减而成,方药包括:丁香、白芷、肉桂、细辛、白芥子、白附子、干姜、花椒、全蝎、蜈蚣、徐长卿、冰片、乳香、没药、血竭,加入体积分数75%的医用酒精,浸泡10 d后开始使用),每日在患者疼痛部位涂搽两次,涂搽后应用经皮离子导入技术以促进药物吸收。

1.6 观察指标及观察周期

1.6.1 观察指标主要疗效指标:(1)疼痛量表评分(数字评价量表与McGill疼痛量表)数字评价量表用0到10这11 个数字表示疼痛程度,0表示无痛,10表示最痛。McGill 疼痛问卷包括疼痛评级指数(PRI)、视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)评分、现在疼痛状况(PPI)三部分,其中PRI共25项,第1—11项为情感项,第12—15项为感觉项,分值越高疼痛越严重;VAS从0～10分为11级,0分表示无痛,10分表示最痛;PPI从0～5分为6级,0分为无痛,5分为极度疼痛。(2)生活质量(quality of life,QOL)评分(生活质量量表:QOL与体力状况分析量表:Zubrod-ECOG-WHO)生活质量量表有11项,每项分为5级,生活质量满分为60分,生活质量极差的≤20分,20分<生活质量差≤30分,30分<生活质量一般≤40分,40分<生活质量较好≤50分,50分<生活质量良好≤60分。体力状况分析量表采用5分法,0分代表正常活动,5分代表死亡。次要疗效指标:患者用药剂量及服药次数。

1.6.2 观察周期观察周期为72周。干预周期为6周,分别在0、3、6周进行量表评估。

1.6.3 资料统计所有病例资料由专人录入统计,质量控制由研究组两名高年资医师共同负责,CRF(临床研究表)在质控人员监督下由专人填写。

2 结果

2.1 量表效度及信度检测结果NRS项克朗巴哈系数为0.848,感觉项克朗巴哈系数为0.898,情感项克朗巴哈系数为0.825,PRI项克朗巴哈系数为0.878,VAS项克朗巴哈系数为0.821,PPI项克朗巴哈系数为0.838,体力状况项克朗巴哈系数为0.851,QOL项克朗巴哈系数为0.818。量表信度非常好。

KMO=0.799>0.5 样本量足够,球形度检验,P=0.000<0.05,符合球形度检验。结合两项指标,本例适合进行因子分析。量表效度好。

2.2 量表各模块组相关性分析结果入组时、3周时、6周时各模块组之间均呈显著相关(P<0.01),各模块组之间的相关性并不随着时间的延长而下降,见表3—表5。

表3 入组时各模块组相关性回归分析(P值)

表4 入组3周时各模块组相关性回归分析(P值)

表5 入组6周时各模块组相关性回归分析(P值)

2.3 两组患者调查问卷结果比较两组数据3次调查问卷采用重复测量统计后结果显示,主体内有显著差异(P<0.01),每组患者治疗前后疼痛均明显改善。两组生存质量比较,差异有统计学意义(P<0.01),见表6。

表6 两组患者3次问卷调查统计结果分析

2.4 3次问卷调查统计结果分析入组时调查量表结果统计显示:治疗组情感项高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),余各模块比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表7。第3周调查量表结果统计显示:两组之间各模块比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表8。第6周调查问卷结果统计显示:两组NRS、体力状况、QOL模块比较,差异有统计学意义(P<0.01);其余模块之间比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表9。

表7 入组问卷调查结果 分)

表8 入组3周时问卷调查结果比较 分)

表9 入组6周时问卷调查结果比较 分)

2.5 两组患者合并止痛药使用情况比较两组患者合并使用止痛药情况:治疗组治疗前后用量不变者28例,用量增加者6例,用量减少者14例;对照组治疗前后用量不变者18例,用量增加者22例,用量减少者3例。两组患者治疗前后使用止痛药情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

古代中医并无“癌性疼痛”一词,但是历代医著均有针对癌性疼痛表现的记载。《素问·玉机真藏论》载:“大骨枯槁,大肉陷下,胸中气满,喘息不便。内痛引肩项。”《肘后备急方》云:“治卒暴之症,腹中有物如石。痛如刺,昼夜啼呼……”有学者认为,痰邪阻滞脉络乃癌性疼痛之源,而立消痰止痛之法[9]。也有学者认为,瘀血阻滞是癌性疼痛发生的核心病机,痰浊、气滞、寒凝等乃其兼夹病理因素,壅遏日久则化火、生风而呈现不同疼痛方式[10]。

急性癌性疼痛属“卒病”,乃外邪诱发,阳气足则向愈,阳气亏则转为慢性。慢性癌性疼痛属“痼疾”,其病机为“荣亏瘀伤”,“荣亏”者乃中土不足、下元虚亏,致气血乏源、阳气亏损,机体经络失养,终致癌性疼痛。“瘀伤”指气血瘀积成病,既与血瘀相关,又有瘀滞之意[11]。“不荣则痛”属虚,“不通则痛”属实,其共同病机均不外乎瘀血、痰凝、癌毒搏结,因此,治疗局部癌性疼痛外用活血解毒通络之法有据可循[12]。

癌症相关神经性疼痛与肿瘤微环境中浸润的树突状细胞密切相关。这些细胞合成激素并分泌旁分泌因子,如TNF、WNT10A、PDGFA和NRG1,增加感觉神经元敏感性,促进疼痛。当旁分泌因子与受体相互作用后则激活下游转录因子(如BCL3、E2F1、SMAD5和REST),进一步上调CDH5、ARRB2和其他与疼痛相关基因的表达[13]。

癌性疼痛的发生与脊髓背角小胶质细胞关系密切。首先,嘌呤能受体P2X7(P2X7R)在小胶质细胞脊髓节段中表达丰富,作为一种非选择性ATP门控离子通道,可调节肿瘤增殖、慢性疼痛和中枢神经系统炎性病变的形成,受不良外部刺激激活后的P2X7R促进了小胶质细胞释放大量炎症介质,从而维持疼痛和中枢敏化。反之,施用P2X7R拮抗剂后则抑制了小胶质细胞向促炎M1型极化,并促进其向抗炎M2型极化,疼痛得到有效缓解[14]。G蛋白偶联的P2Y12受体(P2Y12R)同样在小胶质细胞中表达,并参与癌性疼痛的发生,P2Y12R激活或其表达增加激活小胶质细胞,使神经系统敏感,并诱导疼痛的发展[15]。参与慢性疼痛过程的反应性星形胶质细胞增生和小胶质细胞极化,离不开NO/cGMP信号通路的激活:NO激活可溶性鸟苷酸环化酶,随后产生cGMP,进而激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG),导致多种靶点的激活,诱导下游效应物的表达上调,参与各种疼痛模型中[16]。当然,癌性疼痛机制复杂,并不局限于此。缺血、酸性肿瘤微环境和肿瘤分泌的蛋白水解酶也可能直接损害周围组织和神经[17]。肿瘤细胞、非神经元细胞和神经元之间的外周串扰是诱发和维持癌性疼痛状态的关键过程;肿瘤微环境的变化,如骨重塑和酸中毒也有助于外周感觉神经元的致敏[18]。

在异种移植乳腺癌大鼠模型中,持续疼痛促进了肿瘤体积和肿瘤质量的增加,通过药物治疗疼痛得到缓解时,肿瘤的生长则受到抑制[19]。胰腺癌患者疼痛的程度与NF-κB和COX-2表达呈正相关(P<0.05),随着疼痛的加重,它们在肿瘤组织中升高。胰腺癌组织中的NF-κB被激活后促进多种炎症因子的分泌、诱导上皮间充质转化,在促进胰腺癌的浸润和转移的同时加重患者的疼痛。随着疼痛加重,肿瘤组织中COX-2的表达增加,加快胰腺癌细胞的增殖,抑制细胞凋亡,促进血管生成,参与慢性疼痛机制,提高患者的癌性疼痛程度[20]。

基于癌性疼痛痰瘀络阻的基本病机以及“阳化气,阴成形”理论下癌症成因多偏于寒的特性。止痛搽剂组方以活血温通药物为主,方中乳香具有活血定痛、消肿生肌的功效,乳香活性成分 3-羰基-甘遂-8,24-二烯-21-羧酸(KTDA)与没药活性成分 2-甲氧基-5-乙酰基-呋喃吉玛烷-1(10)-烯-6-酮(FSA)单独及配伍使用均可通过降低血清中P物质水平、提高β内啡肽水平起到镇痛作用[21]。龙血竭总黄酮通过抑制背神经节细胞膜上酸敏感型离子通道电流及相关蛋白实现对疼痛的显著抑制效应[22]。徐长卿丹皮酚既能上调骨癌性疼痛大鼠背根神经节神经元静息膜电位的绝对值、去极化电流阈值和动作电位阈值,也能降低去极化电流诱发背根神经节神经元动作电位发放的频率;抑制骨癌性疼痛大鼠背根神经节上TRPV1 总蛋白和膜蛋白的表达,能剂量依赖性地抑制骨癌性疼痛大鼠的机械痛和热痛[23]。花椒可减少5-羟色胺分泌,抑制神经节中辣椒素受体(TRPV1)、蛋白激酶 D1(PKD1)mRNA 基因的表达,进而发挥镇痛作用[24]。白附子有解毒止痛之效,内服时多用制品以降其毒,然药性则减,故治疗癌性疼痛多以生品外用[25]。白芥子散结通络止痛,因其“引赤发泡”特性与中药“内病外治”理论充分契合,有促进透皮吸收的效果,尤其对穴位有强烈刺激作用,在外治中尤为常用[26]。白芷味辛性温,有良好的散风寒、定疼痛功效,其挥发油及所含香豆素均有镇痛作用,后者通过碳代谢、HIF-1 炎症等通路,进而影响核苷-磷酸生物合成以及氧化还原辅酶代谢等生物过程实现镇痛作用[27]。丁香、肉桂挥发油外用可明显提高小鼠机械性压痛痛阈值[28-29]。蜈蚣毒液中含有一种独特的46残基肽(μ-SLPTX-Ssm6a),可以选择性抑制电压门控钠通道NaV1.7,镇痛效果优于吗啡[7]。动物实验显示,蜈蚣提取物降低脊髓中游离钙结合衔接蛋白表达,减少小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,抑制了神经性疼痛持续和进展[30]。蝎子同样通过抑制脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活,产生镇痛作用[31]。生姜中的姜辣素作用于脊髓5-HT1A受体产生对寒冷和机械性异常疼痛的镇痛[32]。

《素问·经脉别论》载:“外治不由脏腑,却直达脏腑。”中医药外治用于癌性疼痛的剂型包括散剂、膏剂、酊剂、凝胶剂、巴布剂、涂膜剂、透皮贴剂等[33],具体方法有涂搽、外敷、离子导入、熏蒸、穴位透入、直肠肛滴、吸入等多种形式,其途径不外经络传导、皮肤渗透、黏膜吸收3个方面[34]。临床研究揭示了中药外治癌性疼痛的机制,如中药癌性疼痛平贴剂在促进小鼠脊髓中miR-15-5p表达的同时,抑制了CXCL12的表达,进而抑制小胶质细胞活化,从而达到缓解疼痛的目的[34]。

研究发现,中药止痛搽剂联合常规癌症镇痛三阶梯治疗明显优于单纯三阶梯治疗,与既往的研究结果一致[35],但是有一定的时效性。本研究统计发现,两种治疗方法早期并无差异,随着时间的延长,两种治疗的干预方出现差异。在癌性疼痛治疗过程中,不同剂量吗啡对肿瘤进展发挥着相反效应,低剂量吗啡刺激肿瘤细胞增殖、血管生成和免疫抑制;高剂量吗啡抑制肿瘤细胞生长、血管生成和肿瘤侵袭转移[36]。尽管随着吗啡剂量的增加对肿瘤细胞的生长产生了抑制作用,但伴随而来的便秘、恶心等不良反应的发生概率则相应增加。通过连续测量发现,无论是单纯三阶梯治疗,还是联合中药止痛搽剂治疗,对于疼痛的缓解均有一定疗效,有些患者在治疗中增加了止痛药用量或升级了止痛药级别,但是两组并无差异,不影响最终结果。

肿瘤晚期患者中癌性疼痛发生率较高,这类患者除了受疼痛的困扰,同时伴有饮食、睡眠等不同程度生活质量的下降,使用止痛药过程中也伴随不同程度的便秘、恶心、腹胀等不良反应。中医重视“整体观”,在治疗的同时不仅关注于疼痛本身,同时也将患者看作一个整体,更关注其生活质量。将具有活血温通作用的中药经过酒精浸泡后,可以将其有效成分析出,涂搽在疼痛部位后经离子导入渗透到体内达到镇痛。研究显示,联合止痛搽剂组的生活质量改善方面明显优于对照组。

中药外搽可经离子导入透皮吸收,减少了胃肠代谢途径,从而降低了常见的胃肠道不良反应,尤其适合晚期不能进食或者口服药物的患者。癌症患者的疼痛治疗疗效评估主要采取VAS、NRS、VRS等方法进行评估,主要针对疼痛本身;将癌症患者生活质量量表纳入评价体系中去,也体现了中医“整体观念”“以人为本”的思想。由于有些疼痛量表具有一定的主观性,故采用两种不同的疼痛评估量表联合生活质量量表,经Pearson相关分析发现,量表之间各项具有显著的相关性,减少了主观判断性的误差,为评估疗效提供更充分的依据。