阿司匹林联合低分子肝素对胎儿生长受限围生儿结局、Th17/Treg细胞、氧化应激的影响

林美玲,吴志茹,汤浩文

(厦门市第五医院 产科,福建 厦门 361000)

胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)是妊娠期和围生期常见严重病发症,不仅影响影响围生儿活产率,还影响胎儿预后,约50%幸存患儿可能会出现智力行为障碍、神经发育异常[1]。低分子肝素、阿司匹林均有抗凝作用,在临床广泛应用于伴有血栓前状态患者。低分子肝素属于血容量扩充类药物,可有效抑制血小板聚集,降低血管阻力,改善胎盘血液灌注、宫内环境,但其对于改善FGR围生儿结局的效果仍存在争议性。阿司匹林具有抗凝、消炎的作用,可有效改善子宫血栓状态、胎盘微循环,干预胎盘生长,对治疗FGR具有积极意义。研究选取该院FGR患者110例,旨在探讨阿司匹林、低分子肝素联合治疗对围生儿结局、Th17/Treg细胞、氧化应激的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以随机数表法将该院2020年10月—2022年10月收治的110例FGR患者分为联合组、参照组,各55例。参照组:年龄20～36岁,平均年龄(29.16±3.16)岁;初产妇29例、经产妇26例;孕周28～34周,平均孕周(32.56±1.64)周;平均孕次(2.21±1.39)次;腹围252～290mm,平均腹围(275.56±6.21)mm。联合组:年龄22～37岁,平均年龄(29.08±2.83)岁;初产妇33例、经产妇22例;孕周28～34周,平均孕周(32.49±1.48)周;平均孕次(2.13±1.44)次;腹围249～292mm,平均腹围(276.90±6.48)mm。两组基本资料(年龄、分娩情况、孕周、孕次、腹围)均衡可比(P>0.05)。

纳入标准:年龄22～37岁;孕周28～34周;单胎妊娠,且胎儿腹围>1;患者均知情同意。

排除标准:合并妊娠糖尿病、高血压或传染性疾病者;严重营养不良者;因胎儿畸形导致的FGR;对本研究用药过敏者[2]。

1.2 方法

两组FGR患者均接受睡眠、饮食等各项基础管理,根据患者状态给予维生素C、吸氧、葡萄糖补充,密切监测患者凝血功能,以免出现胎儿营养、血氧供应不足、出血等情况。

1.2.1参照组

给予低分子肝素(由深圳赛保尔生物药业生产,国药准字H20060191)治疗,0.4 mL,bid,使用方法为皮下注射,治疗时间为7 d/疗程,每个疗程间隔3～5 d,干预3个疗程。

1.2.2联合组

给予低分子肝素+阿司匹林(由长春普华制药生产,国药准字H22025382)治疗,口服25 mg,qd,低分子肝素疗程、治疗方法同参照组。

1.3 观察指标

(1)比较两组疗效:显效:孕妇腹围、宫高较治疗前显著增高,单周双顶径增幅超过1.4mm,无不良妊娠结局;有效:孕妇腹围、宫高较治疗前有增加,单周双顶径增幅0.7mm～1.4mm,未出现严重不良反应;无效:未达到上述标准[3];总有效率=1-无效率。(2)统计对比两组足月分娩、早产死婴、流产、早产活婴发生情况;(3)采用自动血凝仪(CA-50,上海太阳生物技术公司)测定两组治疗前后凝血功能指标[血小板,正常值范围(100～400)×109/L、D-二聚体(D-D,<0.5 mg/L)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1,0.35～0.8 U/mL)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA,0.3～0.6 IU/mL)];(4)采用流式细胞仪(FACS Calibur,美国Becton Dickison公司)检测两组治疗前后血清辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)变化;(5)采用高效液相色谱-电化学法(HPLC-ECD)、酶联免疫吸附法(ELISA)检测治疗前后8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、血红素加氧酶-1(OH-1)水平,试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组疗效比较

联合组总有效率(92.73%)高于参照组(72.73%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2 两组围生儿结局比较

治疗后联合组围生儿活产率(92.73%)高于参照组(78.18%)(P<0.05)。见表2。

表2 两组围生儿结局比较[n(%)]

2.3 两组治疗前后凝血指标比较

两组治疗前后PLT、t-PA指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组D-D、PAI-1均有下降,但联合组改善幅度大于参照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后凝血指标比较

2.4 两组治疗前后Th17/Treg比较

治疗前两组Th17、Treg、Th17/Treg对比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组Treg细胞升高,Th17、Th17/Treg降低,联合组改善幅度大于参照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后Thl7/Treg比较

2.5 两组治疗前后母体氧化应激水平比较

治疗前两组8-OHdG、OH-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,其中联合组改善幅度大于参照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后母体氧化应激水平比较

3 讨论

FGR是产科常见疾病,病理因素复杂,其病理特征主要表现为纤维蛋白原沉着、血管硬化,造成血管阻塞,胎儿营养、血氧供应不足。有研究显示,我国FGR发病率为6%～13%,其致死率仅次于早产[4]。因此,临床上对此类患者应尽早进行积极有效治疗,改善宫内胎儿生长环境,促进其生长发育。

研究指出,母体血管内存在微血栓可增加不良围生儿结局的风险[5]。低分子肝素具有抗血栓、抗凝作用,可改善局部子宫内膜血管微循环,保护血管内皮细胞,降低血液黏稠度,是临床治疗FGR的常用药物。但单一用药对围生儿结局效果不理想,需联合其他药物治疗以改善围生儿结局。目前,阿司匹林在临床上应用广泛,能有效降低血小板环氧酶活性度,改善机体凝血功能,调节机体内免疫反应,可刺激胎盘形成、生长。有研究显示,妊娠期小剂量服用阿司匹林对预防FGR、早期流产具有积极效应[6]。本研究结果显示,联合组临床总有效率、活产率高于参照组(P<0.05),提示联合用药可有效改善子宫血液循环,降低血栓形成、围生儿不良结局的风险。原因在于阿司匹林、低分子肝素联合用药,能有效抑制血小板聚集形成微血栓,降低血管阻力,调节母体宫内环境,利于母体为胎儿传输更多营养促进胎盘形成及生长发育。

PLT、D-D、PAI-1、t-PA是临床常用的机体凝血与纤溶解功能检测指标,其参数水平的变化对评估血栓前状态有着积极意义。PLT、D-D均可反映产妇的血液凝集程度、溶解状况。PLT是一种具有特定形态结构、生化功能的细胞,是机体发挥止血、凝血功能的关键;D-D水平升高表示血液存在高凝状态的风险,是判断血栓形成的有效指标。t-PA是最强烈的纤溶酶原激活物,PAI-1是t-PA的主要抑制物其水平升高,可促成血栓形成。本研究结果显示,治疗后两组D-D、PAI-1均有下降,但联合组改善幅度大于参照组(P<0.05),提示联合用药抗凝作用显著,可有效调节PAI-1、D-D水平,抑制宫内微血栓形成,利于改善围生儿结局。原因在于低分子肝素含有抗凝物质,可加强PAI-1作用,促进血栓溶解、凝血酶失活,联合阿司匹林可有效抑制血小板聚集,抑制血栓形成。

有研究显示,在Thl7/Treg细胞平衡状态下,Treg细胞呈较高水平,Thl7细胞呈较低水平,这种平衡状态对保胎有着积极作用,相反Thl7/Treg细胞失衡则对围生儿结局具有消极影响[7]。本研究结果显示,治疗后联合组Treg水平高于参照组,Th17、Thl7/Treg低于参照组(P<0.05),提示联合用药可有效调节Thl7/Treg失衡,降低围生儿不良结局的发生。有研究显示,母体出现氧化应激性损伤会造成血管内皮结构、胎盘功能受损,影响胎儿生长发育[8]。血清OH-1属于抗氧化物酶,对胎盘形成、生长有保护作用,而8-OHdG可评估氧化应激损伤严重程度。本研究结果显示,治疗后两组8-OHdG水平均有降低,OH-1水平均有上升,但联合组高于参照组(P<0.05),提示联合用药可调节8-OHdG、OH-1水平,降低血管内皮损伤,增强血管内皮结构,发挥其对胎盘功能的保护作用。原因在于阿司匹林具有消炎、调节机体免疫反应的作用,联合用药可改善母体血液循环,增加胎盘血流灌注,纠正机体免疫失衡,降低血管内皮细胞、功能的损伤,利于保证围生儿结局。

综上所述,阿司匹林、低分子肝素联合治疗FGR患者疗效确切,可有效抑制微血栓形成,调节Thl7/Treg细胞失衡,增加胎盘血液灌注,降低围生儿不良结局的风险。