格列美脲片的人体相对生物利用度与药代动力学分析

余长生

(清流县温郊卫生院,福建 三明 365300)

糖尿病是目前临床上发病率较高的慢性代谢性疾病之一,患者发病同胰岛β细胞出现异常有关,此病近年来发病率有升高趋势[1]。格列美脲片可应用于糖尿病治疗之中,其主要药物机制为刺激胰岛β细胞,使其可以释放胰岛素,改善患者血糖水平。目前市面上格列美脲片包括国产、进口两类,进口药物价格相对较高,分析国产格列美脲片人体相对生物利用度与药代动力学情况,对于探索更为经济有效治疗糖尿病的方法具有积极意义[2-3]。本文研究以2021—2022年健康志愿者15例为研究对象,分析格列美脲片的人体相对生物利用度与药代动力学情况,报告如下。

1 研究对象及方案

1.1 研究对象

选取2021—2022年健康志愿者15例为研究对象,自身交叉给药,分别服用国产、进口格列美脲片4mg。15例健康志愿者分布情况,男性9例,女性6例,年龄21～56岁,平均年龄(39.28±1.23)岁,体质指数18.52kg/m2～24.04kg/m2,平均(22.17±0.58)kg/m2。纳入标准:①年龄18周岁以上。②所有患者自愿入组,对此次实验知情、同意。排除标准:①内分泌性疾病者。②凝血功能障碍者。③心、肝、肾等重要脏器功能不全者。④存在严重认知障碍与精神障碍者。⑤孕妇和哺乳期妇女。

1.2 方案

受试者进行自身对照交叉试验,先进行国产格列美脲片实验,实验结束一周后再进行进口格列美脲片实验。实验开始后,患者夜间禁食12h及以上,次日早晨7:30～8:00空腹服用格列美脲片4mg,150mL温开水送服。用药4h后,所有受试者均按照统一食谱禁食,整个实验期间避免剧烈运动、禁烟酒、禁饮各种饮料,不服用任何其他药物。

2 仪器与试药

2.1 试药

格列美脲片:国产药物由江苏万邦生化医药股份有限公司提供(国药准字H20031079,规格 1mg);进口药物由德国HOECHST AG公司提供(批号40H435 ,规格 2mg)。格列美脲对照品由贵州圣济堂制药有限公司提供,含量为100%。试验用水为纯化水。

2.2 仪器

高效液相色谱仪系统,该系统包括Waters 486紫外检测器、Waters717自动进样器、Waters M510泵、Waters 2010色谱工作站组成;Mettler AE-260电子分析天平;Finnpipette加样器;国产XW-80型旋涡混合器;离心沉淀器(XYJ-801型);血糖分析仪等。

2.3 测定方法

血糖及血药浓度测定:分别于患者用药后2h、4h、6h、8h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h,取静脉血,测定血糖水平。

色谱条件:pH 7.03、流动相为10 mmol/L磷酸氢二钾-乙腈(64:36)、流速1mL/min、波长227 nm、室温25℃、AUFS 0.005。在上述条件下进行测定,测试药品与其他杂质组分峰分离良好。

精密度及回收率:对相关测试药品标准液进行日内、日间变异测定及回收率测定。药动学和生物利用度测定:梯形面积法计算AUC求出受试片的相对生物利用度(F),F= AUC待测/AUC参比。达峰时间、峰浓度为实测值,利用回归分析,计算消除速率常数(λ),之后按照公式t1/2=0.693λ,计算t1/2,最后计算AUC0～1、AUC0～∞。

2.4 统计方法

3 结果

3.1 格列美脲片用药24h血糖值变化情况

健康志愿者服用国产、进口格列美脲片后血糖水平出现先降低后升高变化,血药浓度出现先升高后降低,具体情况见下表1、图1。

图1(a) 健康志愿者格列美脲片(国产)用药24h血糖值变化图

图1(b) 健康志愿者格列美脲片(进口)用药24h血糖值变化图

3.2 格列美脲片药代动力学参数情况

国产、进口格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞参数指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 国产、进口格列美脲片药代动力学参数情况

3.3 国产、进口格列美脲片生物等效性情况

生物等效性分析结果显示国产格列美脲片AUC0～190%可信限为99.82%～118.74%;AUC0～∞90%可信限为98.75%～116.87%落在参照片的80%～125%之间;进口格列美脲片AUC0～190%可信限为99.84%～118.09%;AUC0～∞90%可信限为98.15%～117.96%落在参照片的80%～125%之间;根据生物等效性判断标准,认为两种药物制剂具有生物等效性。

3.4 国产、进口格列美脲片生物利用度情况

国产格列美脲片相对回收率100.45%,日内精密度6.28%,日间精密度8.71%,绝对回收率72.98%,生物利用度F108.98%;进口格列美脲片相对回收率100.52%,日内精密度6.19%,日间精密度8.48%,绝对回收率71.67%,生物利用度F108.98%。

4 讨论

格列美脲属于长效的磺酰脲类降糖药物之一,在改善糖尿病患者血糖方面效果理想,可以刺激β细胞分泌胰岛素,具有长效、高效、用量少等特点。1995年,美国食品与药物管理局(FDA)推荐用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病患者治疗之中[4-5]。格列美脲多通过口服方式进行治疗,同其他磺脲类药物作用机制相似,通过关闭胰岛β细胞相关功能,使得细胞膜ATP敏感,调节胰岛素分泌。本文研究以健康志愿者为研究对象,健康志愿者服用后血药浓度出现先升高后降低,血糖水平出现先降低后升高,证明该药物可以有效降低血糖水平。

格列美脲治疗糖尿病效果理想,目前可选择类别主要包括国产和进口两类。国内对格列美脲已经开始研究、临床应用,但关于其生物利用率、药代动力学情况研究略有不足[6-7]。此次研究,进行格列美脲片药代动力学、生物利用率分析,希望可以丰富相关研究数据。此次研究对国产、进口格列美脲片进行分析,结果显示国产格列美脲片Tmax、t1/2、Cmax、AUC0～1、AUC0～∞同进口格列美脲片比较差异无统计学意义(P>0.05);两者具有生物等效性;国产格列美脲片生物利用度F108.98%。国产格列美脲受多种因素影响,其市场价格低于进口格列美脲[8]。

综上所述,国产、进口格列美脲片具有生物等效性,两种药物药代动力学相关指标无明显差异,国产格列美脲片生物利用度较高,改善血糖情况较为理想。