近视与糖尿病视网膜微血管病变和神经损伤相关性的研究进展△

龚小羽 石 蕊 刘丹丹 何 媛 张 坚 卢 瑶 杨 洁

糖尿病视网膜病变(DR)是以视网膜微血管病变和神经损伤为主要特征的疾病,是糖尿病主要的眼部并发症,也是全球范围内工作年龄人群视力丧失的重要原因之一[1]。高血糖导致视网膜微环境破坏,诱发炎症反应及氧化应激,促进视网膜血管内皮细胞及色素上皮细胞损伤,血-视网膜内外屏障破坏,血管渗漏及神经上皮萎缩,表现为临床可见的视网膜微血管病变及神经变性[2-4]。全身系统性疾病(如高血糖、高血压、高血脂等)和眼部病变均可影响DR的发生与进展[5],因此,探索和明确影响糖尿病患者视网膜微血管病变和神经变性的相关危险因素是延缓DR进展的重要措施。

随着近年来近视发生率的升高,近视合并DR的糖尿病患者逐渐增多。研究显示,与不合并近视的糖尿病患者相比,近视患者的DR进展及糖尿病性黄斑水肿(DME)发生率明显降低,近视是DR进展的保护性因素[6-8]。由于近视性屈光不正是眼球多种生物学参数,如眼轴长度(AL)、前房深度(ACD)、角膜曲率(CC)、轴率比(AL/CR)共同参与的结果,因此,近视及其相关眼部生物学参数均可能影响视网膜的血管及神经结构,从而影响DR的进展,然而,目前近视性屈光不正与DR患者视网膜微血管病变及神经损伤的关系仍存在争议。为进一步对DR的防治提供临床指导,本文对近视相关眼部生物学参数与糖尿病患者视网膜微血管病变、神经损伤及DR进展的关系进行综述。

1 近视对DR进展的影响

1.1 屈光状态与DR

屈光度是评价近视最常用的生物学参数之一,国际近视研究学会将近视定义为:眼调节放松状态的等效球镜度≤-0.50 D,并提出:中低度近视的等效球镜度为>-6.00～-0.50 D,高度近视的等效球镜度为≤-6.00 D[9]。不同研究对屈光度和DR进展的关系尚不统一。有研究认为不同屈光度对DR进展影响不同,但也有研究发现近视不影响DR的进展及视力预后[10]。一方面,研究发现,低度屈光不正(≤-2.00 D)与DR进展之间的关系受发病年龄的影响[11],但其与DR发生或进展之间无明显相关性,然而进一步的多因素回归分析却发现,伴低度屈光不正的年轻糖尿病患者进展为DME和增殖型糖尿病视网膜病变(PDR)的风险明显降低(约降低40%)[7]。另一方面,与低度近视患者相比,合并高度近视的糖尿病患者进展为非增殖型糖尿病视网膜病变(NPDR)的风险降低,近视患者等效球镜度每增加-1.0 D,NPDR的发病率增加1.3倍,因此随着屈光度的增加,DR严重程度的进展风险降低[12],且不受人群和年龄的影响[13]。并且随着近视程度的增加,近视屈光度对DR的保护作用更明显[14-15],合并高度近视的糖尿病患者不易发生DME及PDR,视力丧失的风险降低[16]。然而,另有研究发现,合并近视的糖尿病患者与进展为威胁视力的糖尿病视网膜病变(VTDR)之间不存在显著关联[14]。综上所述,虽然多数临床研究发现屈光度对DR的发生进展存在显著影响,但由于目前研究的临床样本量有限,且研究数量不足,屈光度与DR的关系后续可能需要更多大样本的研究支持。

1.2 AL与DR

AL与DR患病率之间的关系一直备受争议。有研究发现,AL延长是DR的主要保护因素,长AL和DR发生率的降低之间存在很强的相关性[17]。Pierro等[18]发现,与无DR的糖尿病患者相比,合并DR的患者AL更短;Wang等[19]进一步表明,长AL可能是DR的保护性因素,AL每增加1 mm,DR的发病率下降1.2倍,DR进展的风险降低42%[17],但AL与DR患者进展为VTDR的风险关系仍不清楚,这不排除是临床研究样本量小所致。另一项临床研究将DR分为无DR、中度DR(定义为NPDR及以上)及严重VTDR,研究结果发现AL与中度DR及VTDR的发生呈负相关[20]。Lim等[15]采用了同样的分类方法,却发现长AL仅是发生VTDR的保护性因素。这样的结果可能受到研究的样本量及人群的影响,但两项研究一致认为长AL是DR的保护性因素。因此,AL增长对于DR的发生及进展均有明确的保护作用,且其可能受到研究样本量、种族背景及地区的影响。

1.3 ACD、CC及其他眼部生物测量参数与DR

ACD、CC、AL/CR、晶状体屈光度是近视相关的重要生物学参数。研究发现,ACD越深,发生DR的风险越低[21]。Lim等[15]分析显示,ACD较深的眼发生DR和VTDR的概率降低;Adlakha等[22]进一步发现,与合并DR的糖尿病患者相比,不合并DR的患者平均ACD值更高,且随着年龄的增长,平均ACD呈线性降低,与轻度NPDR组相比,重度NPDR组和PDR组患者ACD变浅更为明显,提示深ACD可能是DR进展的保护因素之一;但也有少部分研究未发现ACD与DR的相关性[10,17,23]。眼内其他屈光因素与DR的发生也有一定的关系,但其结论不一致。研究未发现CC与DR之间存在关联[10,17]。Wiemer等[24]发现,晶状体屈光度与DR的发生无明显相关性;而He等[20]研究发现,随着晶状体屈光度的升高,DR的发生率升高;其他研究则认为晶状体屈光力增强可能是DR进展的保护性因素[21],且与年龄、性别和其他潜在混杂因素无关。AL/CR定义为AL除以角膜曲率半径,可以反映屈光状态,是近年视光学领域的研究热点之一。研究证明,AL增长和AL/CR升高可能是DR的保护性因素[21],且患眼NPDR(轻度、中度及重度NPDR)的发生率降低[20]。综上所述,近视相关生物学参数可显著影响DR的发生和进展,但由于研究方法与研究地域存在差异,因此研究结论不一致,上述生物测量参数对DR的影响仍需更多的大样本人群研究支持。

2 近视对糖尿病视网膜组织结构的影响

2.1 近视与糖尿病患者视盘旁及黄斑区血流密度

目前,光学相干断层扫描血管成像(OCTA)测量视盘及黄斑区的血流密度(VD)是评价近视患者视网膜微血管病变及糖尿病患者DR进展程度的主要方法[25-26]。临床研究证实,早期DR患者视盘旁及黄斑区各象限的VD较正常人明显降低[27-28]。并且随着黄斑区神经节细胞-内丛状层(GC-IPL)的变薄,黄斑微血管损害加重,VD与灌注密度均降低[29]。另外,Tang等[30]研究发现,与健康对照组相比,DR患者黄斑区无血管区面积的扩大是DR血管损伤的另一个特征。随着近视发生率的日益增长,OCTA检查发现近视患者视盘旁和/或黄斑区VD同样呈下降趋势,并且与AL的增加密切相关[31-34]。

近视合并DR的患者视网膜浅层VD显著降低,而深层血管密度变化并不明显,推测近视主要通过影响视网膜深层VD发挥DR的保护作用[35]。Man等[36]进一步研究发现,AL较长的DR患者,其视网膜动静脉血氧饱和度差值较小,表明AL长的患者耗氧量及视网膜功能均降低。已有研究表明,视网膜血管直径可作为预测糖尿病患者早期微血管功能障碍的标志[37-38]。一项研究发现,视网膜中央小静脉当量也与DR呈正相关,且证明视网膜静脉直径下降对高度近视保护DR发挥着重要作用[13]。对于近视合并DR患者视盘及黄斑区VD降低的机制研究认为,随着AL的延长,视网膜结构改变,神经节细胞萎缩使其需氧量降低。Tang等[30]发现在DR患者中,长AL与深层毛细血管丛VD的增加相关。AL增长可能是DR发生的保护因素之一[39],具体的机制表现为:(1)随着近视的加重,巩膜壁延伸、眼球后极部变形,微血管被拉伸,血流速度减慢,血管壁压力降低,对DR起到保护作用[40-41];(2)眼球的过度伸长导致视网膜变薄,外层视网膜功能下降,氧气需求减少,并且视网膜功能的下降与动静脉血氧的减少有关[36];(3)屈光度越高,AL越长,视网膜及巩膜的生物力学拉伸可导致脉络膜厚度下降,导致视网膜血流灌注下降[26,42];(4)AL增加,玻璃体容积增大,血管内皮生长因子和胎盘生长因子被稀释,从而延缓DR进展[43]。

关于近视对DR患者视盘及黄斑不同区域VD影响的研究发现,合并近视的糖尿病患者,其视盘旁总VD降低,而黄斑区VD二者无明显差异[35]。提示近视对DR的保护作用主要表现在对视盘旁血供的影响方面,对黄斑区影响不明显,可能的原因是:(1)视盘旁和黄斑旁视网膜的动脉血供不同;(2)视盘旁区域存在全部10层视网膜,而黄斑区仅有4～6层神经节细胞和7～11层双极细胞[44]。然而,由于研究的数量有限,近视对DR患者视网膜血流的影响还需要更多的研究支持。

2.2 近视与糖尿病视网膜神经变性

OCTA是识别糖尿病患者神经变性早期迹象必不可少的工具。研究发现,糖尿病患者的神经损伤可以发生在糖尿病视网膜微血管损害之前,与正常人群相比,非DR的糖尿病患者眼中GC-IPL、视网膜神经纤维层厚度降低[45-46],无DR和NPDR患者的视盘旁视网膜神经纤维层(pRNFL)厚度减少率分别是健康人群的2.9倍和3.3倍[47],且pRNFL的变薄程度与糖尿病病程呈负相关[29]。Shin等[48]不仅发现DR患者早期pRNFL萎缩变薄,而且发现视盘旁视网膜微循环损伤是pRNFL变薄的主要原因。另有研究发现,AL长度与pRNFL厚度显著相关[49],在Lim等[1]的研究中,糖尿病患者的pRNFL厚度随AL的增加而减少。以往大量研究表明,近视患者黄斑区及视盘GC-IPL明显减少,与AL或屈光度的增加密切相关[50-54]。高度近视患者pRNFL明显变薄,并与AL长度呈负相关[55],随着AL增长,黄斑区浅层VD与深层VD越低,pRNFL和GC-IPL下降越多[56]。综上推测,糖尿病与近视均可导致视网膜神经损伤,糖尿病伴近视患者的pRNFL损伤较单独患近视和糖尿病更为严重[1],且近视和糖尿病对pRNFL厚度降低的叠加作用使糖尿病患者视盘的VD下降较黄斑区VD下降更明显[44]。由此提示,近视是DR患者视盘及黄斑区神经变性的主要危险因素,同时合并近视及糖尿病的患者可发生更严重的视网膜神经变性。然而大量研究显示,患有近视的糖尿病人群DR进展延缓[6-8,12,14-16],其中,视网膜微血管损伤及神经变性之间的关系还需要更多的探索。

3 近视对DR患者视力预后的影响

DR是糖尿病患者视力丧失的主要原因,在患有PDR、DME及VTDR的人群中,约10%的患者会发生不可逆性失明,维持并挽救糖尿病患者的残存视力一直以来都是DR患者治疗的主要目标[57]。正常的血液灌注对视力的维持至关重要,VD可作为判断DR患者视力预后的可靠指标之一。近年来已有研究报道糖尿病伴或不伴DR患者的最佳矫正视力(BCVA)与黄斑区VD显著相关[58-59]。研究证实,糖尿病患者浅层和深层VD的降低与视力下降有关[60]。但也有研究指出,只有浅层视盘旁VD与糖尿病患者的BCVA显著相关[49]。糖尿病导致脉络膜血流下降进一步导致脉络膜厚度降低。DR患者视力严重受损与黄斑中心凹下脉络膜厚度(SFCT)显著相关[61]。对于近视的研究则发现,视网膜组织结构改变与视力改变的关系密切。Li等[62]报道,近视患者AL增长,视网膜血管萎缩(变薄、变细、变少),继而VD下降,患者视力预后更差。近视患者脉络膜厚度也与AL呈显著负相关,有研究指出SFCT是预测近视患者视力的唯一指标[63],且SFCT与近视患者BCVA呈负相关[64]。另有研究表明,青年近视患者在脉络膜厚度低于300 μm时,BCVA显著下降[65]。

近视对DR具有保护作用,屈光度较高、AL较长的DR患者视力预后较好。近视对DR患者视力预后的影响与多种因素有关。AL的增长导致视网膜血管萎缩、外层视网膜功能下降以及脉络膜萎缩,相对较薄的内层视网膜得以从脉络膜吸取更多的氧气,从而阻滞了DR的发生和发展,改善DR患者的视力预后[36]。近视患者黄斑中心凹内层视网膜厚度与BCVA呈正相关,黄斑中心凹内层视网膜厚度越厚,视力越差,充分证明了上述观点[66]。此外,AL增长,近视性玻璃体后脱离(PVD)的发生率相应增加,已有报道称完全性PVD能够减慢NPDR向新生血管及PDR的进程[67],从而保护DR患者的视力预后。综上所述,DR患者的视力预后研究现状受诸多因素影响,研究数量有限,上述因素都不足以独立解释近视对DR的保护性作用。未来的研究应纳入更多患者,进一步阐明近视对糖尿病患者视力的预后情况。

4 近视对DME发生发展的影响

DME是DR微血管病变进展的结局之一,其主要临床特点是累及或接近黄斑中心的视网膜增厚及渗出,是糖尿病患者中心视力损害的主要原因[68-69]。研究发现,AL增长可延缓DR进展,且降低DME的发生率。秦艳[70]对比了不同AL对糖尿病患者进展为DME的影响,结果发现,较长AL对DR的保护作用更加突出,AL较长的患者发生轻度DME、中度DME及重度DME的概率均较AL短的患者明显降低。杨凯博等[71]的研究结果也得到了同样的结论。然而在Man等[10]的研究中,近视屈光度升高、AL较长的眼患轻度和中度DME的风险较小,而近视及AL与重度DME的发生无明显相关性。此外,近视致AL拉长导致玻璃体容积相应增大,发生PVD也是DME的发病机制之一[72]。Ono等[73]观察了403例DR患者3年,也发现部分PVD是DR进展的一个危险因素,但同时发现完全性PVD伴玻璃体塌陷却有利于阻止DR的进展和DME的发生。综上,近视对于DR的保护作用有诸多研究支持,但其与DME发生的关系还需要更多的研究支持。

5 结束语

随着糖尿病发病率的增长,越来越多的临床观察发现其相应的视网膜并发症视力预后不佳,治疗棘手,从而成为当下眼科临床的研究热点。近视与DR的发生发展关系受多种因素影响,本文对近视相关的眼部生物学参数,如AL、ACD、CC、AL/CR等与糖尿病微血管病变和神经损伤的关系进行全面综述,目前多数研究认为近视是DR的保护因素。具体细节研究还有待于DR合并近视患者的随访大数据观察,期待为临床预防和治疗提供新的视角。