早产儿视网膜病变患儿屈光不正的机制研究进展△

杨佳洁 马继贤 田思雯 李晶明 刘秋平

早产儿视网膜病变(ROP)是一类因早产导致的未成熟视网膜血管异常增生疾病,严重时可能会导致不可逆转的视觉丧失,是全球早产儿致盲的主要原因之一[1]。近年来,随着治疗方式的完善,ROP患儿的存活率逐渐增加,但即使ROP早期得到控制,患儿后续仍存在较高比例的屈光不正发生率,如近视、散光和屈光参差等[2],其视觉质量和生存质量不佳。目前国内外ROP相关的研究报道大多局限于对患儿治疗后屈光状态的随访,而非针对性地探索ROP患儿屈光不正发生的病因。因此,本文旨在对近年来提出的ROP患儿屈光不正的发生机制进行综述,为临床ROP患儿屈光不正的防治提供新的思路。

1 ROP患儿的屈光状态

临床研究表明,正常婴幼儿出生后眼球生长是由一种视觉依赖的“正视化”机制调节的,该机制是由视网膜离焦相关的视觉反馈引导的,同时,眼轴增长与各屈光因素均协同匹配来共同调控眼的屈光从远视状态逐渐朝着正视方向发展[3-4]。然而,ROP患儿会因早产导致视网膜结构和功能发育不全,其眼屈光发育过程与足月儿有差异,通常ROP患儿近视和散光发生率高于非ROP患儿和足月儿[2]。Deng等[5]研究发现,在ROP患儿中,近视屈光状态(包括近视和近视合并散光)发生率为48.84%,ROP患儿高度近视(等效球镜>8.00 D)发病率较非ROP患儿更高。此外,ROP患儿近视的发生率和进展速度也随着ROP的严重程度增加而增加[6]。

ROP患儿近视发生率高,一方面受早产及ROP本身严重程度的影响,另一方面也受各类治疗方式的影响。目前,ROP治疗的主要方式有激光光凝治疗、玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)、冷冻治疗、玻璃体切割术、巩膜扣带术等[7]。研究表明,经激光光凝治疗和冷冻治疗后,ROP患儿近视率明显增加,但激光光凝治疗较冷冻治疗后近视率和近视严重程度更低,同时,激光治疗次数及范围和近视程度呈正比[8];经玻璃体内注射抗VEGF药物治疗后,ROP患儿屈光状态较激光光凝治疗好[9],但反复注射会增加患儿近视和散光发生率[10];保留晶状体玻璃体切割术及巩膜扣带术后,大多数患眼呈高度近视,且随着年龄的增加,ROP患儿的近视和散光发生率也增加,但目前尚不明确是疾病本身还是手术操作导致的屈光度加深[11]。总之,这些研究表明不同的治疗手段的确会干扰ROP患眼的正视化过程,但具体机制仍需进一步探讨。

此外,为观察ROP患儿眼球生物学特征及屈光状态与足月儿之间的差异,Wang等[12]对126例受试者进行了7年的随访研究,结果表明,各组近视和散光发生率由高到低依次为ROP组、非ROP组、对照组(足月儿);且与足月儿相比,ROP患儿角膜曲率更陡峭、晶状体更厚,前房更浅,眼轴长度更短。与足月儿的轴性近视不同,ROP患儿近视的原因主要是由眼前段发育异常导致的,但也有研究报道ROP患儿近视率高主要是由眼轴长度增加引起的[13]。此外,ROP患儿的视网膜结构和功能缺陷与眼球生长和屈光发育也具有显著关联。综上所述,屈光不正的发生发展是由一个多层次连续的信号级联调控的,其中视网膜是眼球生长和屈光发育的重要控制者,而ROP患儿的屈光发育可能是由一个尚不完全清楚且复杂的视网膜神经网络控制的[14]。

2 ROP患儿屈光不正机制研究

2.1 光相关机制

2.1.1 视网膜多巴胺机制

多巴胺(DA)是一种重要的神经调节剂,也是视网膜中重要的活性物质,参与视网膜信号转导并响应和编码视觉信息,进而影响眼球生长发育。此外,DA还负责视网膜中其他许多重要功能,如参与视网膜的生理节律、电生理活动、减少视网膜色素上皮的吞噬作用等[15]。动物研究发现,多巴胺能通路与近视存在明确但复杂的关系。例如,通过玻璃体内注射多巴胺能激动剂、外源性DA或其前体左旋多巴可显著抑制眼轴长度的增加,从而抑制形觉剥夺性近视的发展[16-17];此外,通过玻璃体内注射高剂量的DA D2样受体激动剂或拮抗剂,可抑制形觉剥夺的树鼩眼的玻璃体增长[18]。有研究报道,ROP疾病引起的视网膜神经组织退行性改变会干扰患儿眼部的发育过程,其视网膜中DA的生成和释放可能受到影响[19]。Zhang等[20]研究表明,在氧诱导的视网膜病变(OIR)的大鼠视网膜中,DA含量明显下降,其分泌及代谢异常可能导致了视网膜微离子调控异常,进一步促进后期屈光不正及视功能异常。Spix等[21]研究报道,多巴胺能无碱细胞(DAC)能够响应光释放DA,DAC的丢失引起了OIR大鼠中视网膜DA水平的降低,最终影响了视觉功能和眼球发育。

然而ROP动物模型(OIR模型)中近视的特点主要是眼前段发育异常,但目前DA对眼前段发育的影响尚不完全清楚。Brown等[22]和Zhang等[23]研究提示,视网膜色素上皮(RPE)或许能够将DA相关信号进行转导,从而影响脉络膜厚度和血流灌注变化,进一步引起视网膜和巩膜局部缺氧,促进眼轴延长,同时影响眼前段变化,但需要进一步的研究来阐明RPE在这一过程中的作用机制。此外,有研究发现一氧化氮(NO)可以抑制神经元的DA释放,DA可以诱导视网膜中NO的释放[24-25],且OIR大鼠中NO合成酶的活性发生了改变,即NO和DA两者的内在联系可能是ROP患儿视网膜及眼前段发育不良的重要原因[26]。另一项研究表明,在雏鸡模型中,视网膜DA合成和释放的昼夜变化与屈光发育有关,玻璃体内DA的代谢物L-3,4-二羟基苯丙氨酸水平降低也可能参与了眼的异常屈光发育[27]。总之,DA可能通过调节或去调节参与OIR眼神经活动,调控视网膜信号转导,进一步干扰眼球“正视化”过程。

2.1.2 视杆细胞分化异常假说

目前,双极细胞和光感受器已被证明参与了屈光发育过程[28],部分学者支持视杆细胞在眼球的“正视化”发育过程中起重要作用[29-31]。Landis等[32]评估了近视和非近视儿童在暗光暴露方面的差异,结果显示昏暗光线刺激的视杆细胞通路对人体近视的发展十分重要;Wan等[33]研究了近视患者视杆细胞和视锥细胞驱动的视网膜电图(ERG)反应,结果表明视杆细胞驱动的振荡电位峰值频率及暗适应ERG的a波和b波的振幅与屈光度之间存在显著的正相关关系,表明近视过程中视杆系统功能发生了变化。同样,ROP患儿的屈光不正或许也与视杆细胞异常有关。相较于视网膜内其他细胞,视杆细胞成熟最晚且对氧气和能量的需求最高[34],但ROP患儿视网膜周边无血管区通常没有足够的氧气输送,且ROP患儿脉络膜通常较薄,脉络膜循环减弱,因此视杆细胞无法获得足够的氧气,其发育易受ROP的干扰;而视锥细胞成熟较早且对缺氧的耐受性更高,受ROP影响较小[35]。Fulton等[36]利用ERG对42例ROP患儿及无ROP的早产儿进行了视网膜功能检查,结果提示ROP患儿视锥细胞反应无明显差异,但视杆细胞反应明显下降。另外,Luu等[37]研究表明,在ROP患儿中,ON和OFF通路参与调节眼的屈光发育,ON反应随着近视的增加而降低,OFF反应同样受近视程度的影响。有报道认为,ON通路刺激在屈光发育中的重要性可能是由于其对昼夜节律调节因子的影响,例如DA和黑视蛋白[38],但这些因子是否影响ROP患儿的屈光发育尚未明确。

视杆细胞分化异常和多巴胺能相关通路间存在复杂的联系,Pérez-Fernández等[39]研究提示,视网膜中DA释放的调节依赖于仅由视杆光感受器驱动的抑制和激活之间的平衡,例如视杆光感受器驱动了明光下视网膜中DA的释放,抑制了暗光下DA的释放。并且视杆细胞功能障碍通常先于ROP发生,可在视网膜血管异常出现之前被检测。Akula等[40]研究发现,通过药物干预降低视杆细胞的能量需求,可以降低OIR大鼠模型中疾病的严重程度;Arden等[41]根据电生理检查推测出小剂量光照或许可以通过某种机制间接调控视杆细胞外节反应,减少其能量需求,从而辅助治疗ROP。总之,适当的光照条件可以减少ROP患儿病理性血管的生成,保护尚未发育成熟的视杆细胞,未来光动力疗法或许对ROP患儿近视的进展有抑制作用。综上所述,视杆细胞分化异常可能参与了ROP患儿屈光不正的发育过程,并且可能与多巴胺能通路相联系,但视杆细胞异常变化对视网膜内其他细胞功能及眼前段屈光发育的影响尚不明确,光相关机制的分子途径还有待进一步研究。

2.2 周边视网膜发育假说

动物研究表明,视网膜可局部调控脉络膜和后巩膜的重塑和厚度,这种调控是“正视化”的主要因素,其中周边视网膜能够参与控制眼球生长和屈光发育[42],甚至当中央视网膜和周边视网膜之间存在冲突的视觉信号时,周边视网膜信号能够调节眼部生长的视觉依赖机制并主导眼球的屈光发育[43],进而为机体提供良好的屈光稳定性。ROP诱导的屈光不正(尤其是近视和高度近视)的发生率和严重程度随着ROP的严重程度增加而增加,且随着年龄的增长而进展,这可能与ROP患儿后期眼底的“纤维血管组织增殖”加重及“瘢痕组织”增加有关。

此外,激光光凝术是ROP患儿的经典治疗方式,能够延缓ROP疾病的进展,但激光瘢痕可能会干扰患儿屈光发育进程。Young-Zvandasara等[44]研究比较了激光治疗组与对照组(未治疗)ROP患儿的屈光状态变化,结果表明,6岁时,激光光凝治疗组患儿的近视发生率为50%,对照组为19%,且治疗组的平均屈光度为-2.23 D,对照组为+2.04 D;患儿激光光凝治疗的面积越大,近视发生率和近视严重程度越高,这与Inoue等[8]的研究结果类似,即激光治疗的光斑数量和范围与近视程度呈正相关。总之,对于ROP患儿近视率与疾病严重程度密切相关且经激光治疗后近视发生率高的原因,一方面与疾病后期视网膜纤维增殖相关,另一方面,激光光凝造成的激光斑会导致周边视网膜广泛瘢痕,形成伴视网膜萎缩和胶质增生、RPE丧失、脉络膜及其脉管系统广泛萎缩,而这些周边视网膜的异常改变可能会影响相关的视网膜信号或改变巩膜对生长信号的反应,进一步干扰了眼前段的发育速度,使“正视化”过程中眼球各介质发育与眼轴增长无法协调[6,45],但也可能是激光光凝治疗导致了患儿眼前段生长发育停滞,晶状体前移,从而加重了ROP患儿的近视进展。

2.3 神经外胚层发育假说

在胚胎发育过程中,周边视网膜和晶状体悬韧带都起源于神经外胚层,发生ROP时,这两个结构都易受到影响[46],其中晶状体的形成是由邻近组织和晶状体本身的多种旁分泌和自分泌信号控制的,它不仅为其他眼球成分的正常发育提供必要的信号,而且也从周围组织接收对其自身发育至关重要的信号[14,47]。通常情况下,婴幼儿出生后,晶状体较厚,屈光力较高,并随着年龄的增长晶状体调节能力降低,弹性变弱,屈光力下降。因此,无论是正常足月儿童还是ROP患儿,晶状体都是重要的屈光介质,在视觉刺激方面起着至关重要的作用。Garcia-Valenzuela等[48]研究报道了高度近视的足月儿和ROP患儿中眼屈光成分的差异,结果表明,ROP患儿近视发生率与晶状体厚度和晶状体屈光度密切相关;足月儿近视发生率与眼轴长度有显著关联。因此,晶状体的异常改变促进了ROP患儿近视的发生发展,晶状体厚度增加和晶状体调节能力减弱、悬韧带能力降低或许在ROP患儿近视中起关键作用。Beri等[46]的研究进一步表明,ROP似乎干扰了神经外胚层的正常发育,造成了晶状体张力增加和悬韧带松弛,导致晶状体厚度和曲率增加,进而影响了晶状体厚度和屈光力随年龄增加而减小的趋势,从而介导了ROP患儿屈光不正的发生;同时,ROP患儿视网膜内VEGF表达显著异常可能会对晶状体及睫状体的发育产生影响,从而加重其的缺氧状态,进一步刺激晶状体上皮细胞增殖,加剧ROP患儿近视的发展;此外,ROP患儿周边视网膜的异常发育同样会干扰ROP患儿晶状体的生长发育,但具体机制仍需进一步研究。

3 其他理论学说

生长因子也被认为是屈光眼生长的潜在信号。巩膜细胞外基质(ECM)的合成、积累等显著变化与眼轴长度和屈光度的发展密切相关,其中巩膜成纤维细胞及细胞间的信号转导起重要作用[49]。而玻璃体内注射抗VEGF药物作为ROP的新型治疗方法,其对ROP患儿的长期屈光影响有较大争议,它可能会使眼内局部生长因子环境及眼前段发育的信号通路受到干扰,间接影响ECM的重塑。有学者[50-51]研究发现,玻璃体内注射抗VEGF药物后,转化生长因子β(TGF-β)表达升高,这或许间接参与了近视的发展,因为TGF-β对成纤维细胞生长因子-2具有拮抗作用,成纤维细胞生长因子-2对近视有抑制作用。Wu等[52-53]进一步研究表明,RPE-脉络膜复合物分泌的TGF-β穿过脉络膜并扩散到巩膜,从而影响巩膜软骨的形成,进而巩膜发生ECM重塑和软骨生成,随后影响眼球发育。因此,TGF-β介导的巩膜ECM重塑可能参与了ROP患儿近视的发生发展。

此外,脉络膜被认为与近视的发生发展相关联,它可将视网膜源性信号传递到巩膜,从而影响ECM蛋白合成和眼球发育。Erol等[54]对80例早产儿进行光谱域光学相干断层扫描成像,测量中央凹下脉络膜厚度,结果表明脉络膜厚度随着ROP的严重程度而变薄,并且在中心和颞侧位置的变薄更为明显。同样,Hussein等[55]报道了ROP患儿的脉络膜发育情况和厚度变化,结果显示轻度ROP组的平均脉络膜厚度大于重度ROP组和治疗组。总之,在ROP患儿中,脉络膜血流变化可能会导致脉络膜厚度变薄和脉络膜毛细血管通透性下降,从而导致脉络膜为巩膜提供的氧气减少,与此同时,脉络膜将视网膜源性信号传递到巩膜并释放有可能调节巩膜ECM重塑的生长因子,进一步加速ROP患儿近视的进展,但具体分子机制有待进一步研究。

另外,屈光不正的形成受多种内外因素共同调控,包括遗传因素、环境因素、用眼习惯等,其中许多机制还未被完全阐明。近视属于多基因遗传病,携带近视基因的儿童会更容易近视。高文等[56]已鉴定出与近视相关的多个基因,如ZNF644、CCDC111、LRPAP1、SLC39A5均为近视致病基因;位于MYP7上的PAX6是高度近视相关基因;此外,TGIF在视网膜、巩膜和视神经中大量表达,也被认为是高度近视的易感基因,并且它参与了TGF-β信号通路。因此,在ROP患儿中,携带近视基因的儿童较不携带近视基因的幼儿更易发生近视。此外,环境因素也会影响儿童的近视率。Harrington等[57]研究了爱尔兰学龄儿童近视的相关危险因素,结果表明,眼部缺乏阳光照射是近视的危险因素。这或许是因为自然光照能够刺激视网膜合成和释放DA,从而抑制眼轴增加[58]。另外,用眼习惯也是近视患病的相关因素,研究表明,长期近距离用眼会使睫状肌极度收缩,导致患者出现睫状肌的调节性疲劳,眼部无法放松,长期以往最终导致近视,即“调节紧张学说”[59]。总之,ROP患儿中基因-环境整合的信号通路和遗传网络是屈光不正发展过程的关键。

4 结束语

目前,随着治疗手段的提高,ROP患儿的存活率逐渐上升,各种屈光不正的发生率也逐渐增加,其中ROP本身及各种干预手段都会影响ROP患儿的视网膜功能及屈光发育状态。因此了解ROP患儿屈光不正的相关病因,加强患儿的随访研究,对未来开辟ROP新的治疗方式、优化ROP患儿屈光不正的矫治方式,进而提高患儿的生存质量有重要意义。然而,ROP患儿近视发展的相关机制目前尚未完全阐明,相关假说仍需进一步研究。