血清GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值在2型糖尿病合并代谢综合征患者中的意义*

李 晶,葛旭辉

1.西电集团医院内分泌科,陕西西安 710000;2.陕西省咸阳市妇幼保健院综合病区,陕西咸阳 712000

2型糖尿病(T2DM)是常见的以血糖升高、胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗为主要病理特征的慢性代谢性疾病,且该病具有病程周期长、终身患病、治疗难度大等特点,严重影响患者生命健康状态[1]。T2DM患者由于长期高血糖状态引起的机体内分泌功能紊乱,会导致患者出现如肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症以及动脉粥样硬化等并发症[2]。临床上通常将人体出现蛋白质、脂肪、糖类等物质发生代谢紊乱的病理状态,以及表现出的肥胖、高血脂、高血压等临床综合征称为代谢综合征(MS)[3]。既往研究表明,大部分T2DM患者在患病期间均伴有不同程度的MS症状,MS的发生也会加重T2DM病情程度,同时增加患者的死亡风险[4]。血清标志物具有采集简便、可反映疾病变化趋势的优势,寻找与T2DM合并MS发生相关联的血清标志物有助于揭示T2DM患者伴发MS的机制[5]。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)分布于肝、胆、胰腺等组织中,与机体的多种代谢功能紊乱状态密切相关[6]。分泌型卷曲相关蛋白 5(SFRP-5)是一种具有抗炎作用的脂肪因子,能够通过对炎症反应的抑制而参与T2DM病情的进展过程[7]。胎球蛋白A/脂联素(AHSG/APN)比值是反映机体糖代谢紊乱的重要指标,AHSG升高预示着患者胰岛素抵抗严重,APN降低预示机体对胰岛素敏感性降低,并可能与T2DM病情进展有关[8]。鉴于此,本研究以T2DM患者为对象,通过检测患者的血清GGT、SFRP-5水平及计算AHSG/APN比值,探讨GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值在T2DM合并MS患者中的意义,以期为MS的预防提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年6月至2022年6月西电集团医院收治的120例T2DM患者为研究对象。120例患者中男54例、女66例,年龄18～75岁、平均(58.37±11.08)岁,有吸烟史21例,有饮酒史39例。

纳入标准:(1)患者确诊为T2DM,符合《国家基层糖尿病防治管理指南(2018)》[9]中的诊断标准;(2) 年龄≥18岁;(3)患者均接受规范的治疗;(4)患者入院后完善各项指标的检查且检测指标数据完整、无缺项。排除标准:(1)同时伴有其他种类的内分泌系统疾病;(2)非糖尿病因素导致的MS;(3)合并全身炎症性感染;(4)存在严重心、肝、肾功能疾病;(5)患自身免疫性疾病或其他内分泌疾病,如 1型糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病等;(6)未完成整个研究过程、中途自愿退出。本研究方案经西电集团医院医学伦理学委员会审查批准。所有患者对本研究内容均知情同意。

1.2方法 (1)患者于入院后次日采集空腹肘静脉血3 mL,以M16RS型台式多用途高速离心机(上海迈皋科学仪器有限公司)对标本进行离心,转速3 000 r/min、离心半径8 cm、离心时间15 min。以酶联免疫吸附试验检测GGT、SFRP-5、AHSG、APN水平,检测仪器为DR-200Bn型多功能酶标仪(无锡华卫德朗仪器有限公司),并计算AHSG/APN比值。(2)体质量指数(BMI):先测量患者的身高、体质量,再计算BMI。腰围(WC)检测:使患者身体直立,两臂自然下垂,不要收腹,卷尺沿肚脐上缘和肋骨以下的部位绕1圈。腰臀比(WHR)检测:使患者身体直立,卷尺向下移动到臀部最宽的地方,计算WHR=WC/臀围。糖脂代谢指标检测:采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FBG)、餐后 2 h血糖(2 hPBG),试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司,具体严格按照试剂盒说明书进行操作;采用日本日立公司HITACHI7170型全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;并计算胰岛素抵抗指数[HOMA-IR,HOMA-IR=FBG×空腹胰岛素(FINS)/22.5]、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β,HOMA-β=20×FINS/FBG-3.5)。(3)根据患者是否合并MS将患者分为MS组和非MS组。MS诊断标准参照《国际糖尿病联盟代谢综合征全球共识定义》[10]。

2 结 果

2.1两组一般资料及各实验室指标比较 T2DM患者合并MS 68例(MS组),T2DM患者未合并MS 52例(非MS组)。两组患者的性别、年龄及有吸烟史、饮酒史、高血压病史、冠心病史的比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05),MS组血清SFRP-5、HDL-C水平低于非MS组(P<0.05),MS组BMI、WC、WHR均大于非MS组(P<0.05),AHSG/APN比值、HOMA-IR、HOMA-β及FBG、2 hPBG、GGT、TC、TG、LDL-C水平均高于非MS组(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及各实验室指标比较 [n(%)或

2.2T2DM合并MS患者GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值与肥胖体表测量指标、糖脂代谢指标和胰岛素抵抗指标的相关性分析 经Pearson相关分析显示:SFRP-5水平与BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C水平呈负相关(P<0.05),与HDL-C水平呈正相关(P<0.05);GGT、AHSG/APN比值与BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C水平呈正相关(P<0.05),与HDL-C水平呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 T2DM合并MS患者GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值与肥胖体表测量指标、糖脂代谢指标和胰岛素抵抗指标的相关性分析

2.3T2DM合并MS发病的多因素分析 以是否合并MS为因变量(合并MS=1,未合并MS=0),以表1中P<0.05的各指标为自变量,进行Logistic回归分析(逐步后退法,α进=0.05,α退=0.10)。经过校正BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C、HDL-C等因素后,仅GGT≥58.66 U/L、AHSG/APN比值≥40.55%是T2DM合并MS的独立危险因素(P<0.05),SFRP-5≥90.28 ng/L为T2DM合并MS的保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 T2DM合并MS发病影响因素的Logistic回归筛选结果

2.4GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值对T2DM合并MS发病的预测价值 以非MS组为阴性标本,绘制ROC曲线,分析GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值对T2DM合并MS发病的预测价值。3项指标联合应用时,以前述Logistic回归结果,建立风险评估/预测模型:Logit(P/1-P)=-0.049 +0.075×XGGT-0.066×XSFRP-5+0.098×XAHSG/APN比值,为联合应用的虚拟概率量指标。结果显示:GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值单项及3项联合应用预测T2DM合并MS发病的AUC分别为0.724(95%CI:0.519～0.926)、0.770(95%CI:0.595～0.932)、0.731(95%CI:0.513～0.947)、0.893(95%CI:0.797～0.955),3项指标联合应用的预测效能高于单项指标预测的效能。见表4和图1。

图1 GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值单项及3项指标联合预测T2DM合并MS发病的ROC曲线

表4 GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值单项及3项指标联合对T2DM合并MS发病的预测效能

3 讨 论

T2DM患者长期患病期间由于血糖水平的持续升高对机体各组织器官均有严重的负面影响,易导致多种并发症的发生[2]。MS是T2DM病情进展过程中常见的一种并发症,主要表现为肥胖、糖脂代谢异常、高血压、高脂血症等病理状态,MS的发生进一步加重T2DM患者的病情程度,且增加患者心脑血管疾病发生的风险,是T2DM患者致死的主要诱因[11]。然而目前关于T2DM如何导致MS发生的具体机制尚未有深入、细致的研究,以及何种物质参与到T2DM合并MS发生过程也是目前临床研究的热点。

本研究结果显示,MS组SFRP-5水平低于非MS组,GGT水平及AHSG/APN比值高于非MS组,这与柳传威等[12]的研究结论基本一致,表明在T2DM合并MS患者中血清GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值异常,初步推断GGT、SFRP-5水平及AHSG/APN比值的异常可能是T2DM并发MS的重要诱因。SFRP-5属于分泌型卷曲相关蛋白家族的成员,在调节机体免疫、抗原呈递、抑制炎症反应等方面有重要作用[13]。相关报道显示SFRP-5可竞争性结合 Wnt5a蛋白水平,进而可抑制Wnt信号通路的作用,同时抑制关键的炎症细胞分泌,激活机体中脂肪组织的巨噬细胞和中性粒细胞,通过抑制炎症反应参与了糖尿病的发展过程[7,14]。GGT是一种多肽类的转移酶,在机体的肾、肝、胰腺等脏器中广泛分布,临床发现GGT参与机体的多种代谢紊乱过程,主要原因是GGT作为一种常见的氧化应激指标,当机体的GGT水平升高时能够参与抗氧化剂谷胱甘肽的分解代谢过程,促进谷胱甘肽的分解,使得机体抗氧化能力下降,导致患者出现多种细胞的损伤,破坏机体正常的胰岛细胞功能,促进T2DM病情的进展,并诱导MS的发生[15]。另外,GGT的高表达还可诱导机体出现慢性炎症反应,导致患者的肝脏、肌肉、脂肪组织以及胰岛素信号通路受到损伤,致使患者出现糖脂代谢紊乱[16]。AHSG/APN比值是反映患者糖代谢功能紊乱的重要指标。AHSG是肝脏和骨骼肌组织中胰岛素受体酪氨酸激酶的内源性抑制剂,其高表达可导致机体胰岛素抵抗、糖脂代谢调节紊乱及炎症反应增强;APN是脂肪细胞分泌的一种激素蛋白,具有增强胰岛素敏感性,稳定糖脂代谢、抗炎及抗动脉粥样硬化等效应[17-18]。当AHSG/APN比值升高时预示着患者的AHSG水平升高,APN水平降低,表明T2DM患者机体糖代谢平衡状态被打破,此时患者的胰岛素抵抗程度严重,而对胰岛素增敏作用则处于劣势,且不能发挥稳定糖脂代谢和抗炎抗动脉粥样硬化的作用,进而促进了T2DM病情的进展[8]。

本研究结果显示,MS组BMI、WC、WHR、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、HOMA-β、TC、TG、LDL-C高于非MS组,HDL-C低于非MS组,进一步反映了T2DM合并MS患者存在着普遍的肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗现象,其中肥胖是T2DM合并MS患者最直观的表现,患者的BMI、WC、WHR显著增加,体型外观显著改变[19]。同时,T2DM合并MS患者的中心性肥胖还会导致糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的发生,脂肪细胞的肥大与增生,使得组织细胞胰岛素受体数目减少以及活性下降,影响患者的糖代谢过程,出现糖代谢紊乱和胰岛素抵抗[20]。受到胰高血糖素的影响,脂肪酸β氧化过程受到抑制,使得机体的TG、TC水平升高,出现脂代谢紊乱,说明T2DM合并MS的患者主要以体型肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗为主要病理特征[19-21]。进一步相关性分析结果显示,T2DM合并MS患者的SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值与患者的肥胖体表指标、糖脂代谢指标和胰岛素抵抗各项具体指标存在正相关或负相关,而肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗是T2DM合并MS患者的典型临床表征,进一步证实SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值与T2DM合并MS的发生密切相关,SFRP-5缺乏及GGT、AHSG/APN比值升高促进了T2DM合并MS的发生[8,22-23]。本研究多因素Logistic回归分析结果显示,GGT≥58.66 U/L、AHSG/APN比值≥40.55%是T2DM合并MS发病的独立危险因素,SFRP-5≥90.28 ng/L是T2DM合并MS发病的保护因素,进一步证实了SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值与T2DM合并MS发生密切相关。ROC曲线分析结果显示,GGT、SFRP-5、AHSG/APN比值单项及3项指标联合应用对T2DM合并MS发病有较好的预测价值,AUC分别为0.724(95%CI:0.519～0.926)、0.770(95%CI:0.595～0.932)、0.731(95%CI:0.513～0.947)、0.893(95%CI:0.797～0.955)。

综上所述,在T2DM合并MS患者中血清SFRP-5水平降低,GGT水平及AHSG/APN比值升高,且SFRP-5、GGT、AHSG/APN比值与T2DM合并MS患者的肥胖体表测量指标、糖脂代谢和胰岛素抵抗密切相关。