血压变异性联合脑血流参数在预测极低出生体重早产儿脑室内出血的作用

蒋丽军 于倩 王伏东 吴明赴 刘志峰 张龙峰 张利兵

1扬州大学附属医院（江苏扬州 225001）；2南京医科大学附属儿童医院（南京 210001）；3江苏大学附属医院（江苏镇江 212001）

脑室内出血（IVH）是早产儿最常见的脑损伤形式，也是早产儿并发神经系统后遗症和死亡的主要原因［1-3］。近年来，随着新生儿重症监护技术的发展，极低、超低出生体重早产儿生存率不断提高，但其IVH 的发生率并未下降［4］。有研究显示出生体质量低于1 500 g 的极低出生体重早产儿中有20%～25%发生IVH，而体质量低于1 000 g的超低出生体重儿IVH 发生率更是高达45%［1，4］。IVH 不仅可以造成早产儿急性期死亡，而且会遗留不同程度的神经系统后遗症［5-6］。目前认为早产儿IVH 是在发育不成熟的基础上多种有害因素共同作用的结果，其中脑血流不稳定是重要因素之一［2］。早产儿脑血管自主调节功能发育不成熟，外周血压过高或过低导致的压力被动性脑血流与早产儿IVH 的发病有关［7-8］。因此维持脑血流动力学稳定在早产儿IVH预防和管理中显得尤为重要。目前尚无早产儿正常血压共识，单独使用血压的最佳范围来评估脑血流稳定性还存在分歧［9-14］。血压变异性（BPV）是指一定时间内血压波动的程度，与血压相比，BPV 能更好地反映机体的血流动力学状态［15］。目前，BPV 在成人心血管疾病的研究中广泛应用，但其在新生儿尤其是早产儿IVH方面的研究鲜见报道。近年研究发现BPV 与成人脑血流波动所致的脑损伤密切相关［16］。因此，推测BPV 分析和脑血流参数监测可以为早产儿IVH的早期预测提供新的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年1月至2023年1月扬州大学附属医院新生儿重症监护室（NICU）收治的胎龄≤ 32 周、出生体质量≤ 1 500 g的早产儿为研究对象。所有早产儿生后1 h 内即转入NICU 治疗，根据头颅彩超筛查结果，分为IVH 组和非IVH 组。

1.2 排除标准（1）先天性脑发育畸形；（2）先天性遗传代谢疾病；（3）中枢神经系统感染；（4）先天性凝血功能障碍。

1.3 伦理学本研究符合医学伦理学要求，并通过医院医学伦理委员会审查（审批号：2022-YKL3-06-005），所有检查均获得患儿家属的知情同意。

1.4 研究方法

1.4.1 脑室内出血诊断及分级出生后第1、3、7天采用彩色超声诊断仪筛查IVH，以Papile 方法对IVH 进行诊断分级［17］。

1.4.2 大脑前动脉（ACA）血流参数测定出生后第1 天彩色超声诊断仪同时测量ACA 收缩期峰流速率（ACA-Vs）、ACA舒张末期血流速度（ACA-Vd）。ACA 阻力指数（ACA-RI）通过以下公式计算：ACARI=Vs-Vd/Vs。

1.4.3 血压监测所有早产儿入院起即予心电监护，对患儿进行24 h 动态血压监测，每1 小时采集1 次，监测指标包括：收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MABP）。

1.4.4 血压变异性分析采用血压最大值与最小值之差（max-min）、标准差（SD）、变异系数（CV）、连续变异系数（SV）作为血压变异性指标［18-19］。

1.5 一般资料采集采集早产儿的一般临床信息，包括：胎龄、出生体质量、性别、围产期病史、通气支持模式、产前激素使用、肺表面活性物质（PS）给药、动脉导管未闭（PDA）、早发型败血症发生情况。

1.6 统计学处理采用SPSS 22.0 软件分析数据。对于服从正态分布的计量资料采用（）表示，两组间比较时采用独立样本t检验。计数资料以相对例（%）表示，计数资料各理论频数均≥ 5 时使用 Pearsonχ2检验，当1 ≤ 理论频数 ＜ 5 时行连续性校正χ2检验，理论频数 ＜ 1 时，使用Fisher 确切概率法。对P＜ 0.05 的指标行多重共线性检验，剔除存在共线性指标，将剩余指标进行多因素二元logistic 回归分析，将二元logistic 回归分析中P＜ 0.05 的指标行ROC 曲线分析以确定对预测有最佳能力的指标。以双尾P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料符合纳入标准的早产儿共92 例，其中男48 例，女44 例，出生胎龄25～32 周，出生体重699～1 500 g。其中非IVH 早产儿43 例，IVH 早产儿49 例，两组早产儿一般资料比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 IVH 组和非IVH 组早产儿一般资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics of preterm infants with and without IVH例（%）

2.2 血压变异性与早产儿脑室内出血的关系与非IVH 组相比，IVH 组早产儿DBP、MABP 显著降低，SBP 的max-min、SD、CV 显著增加，DBP 的max-min、SD、CV 也显著增加，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。而SBP 和DBP 的SV 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 IVH 组和非IVH 组早产儿血压变异性指标比较Tab.2 Comparison of blood pressure variability parameters of preterm infants with and without IVH ±s

表2 IVH 组和非IVH 组早产儿血压变异性指标比较Tab.2 Comparison of blood pressure variability parameters of preterm infants with and without IVH ±s

项目SBP（mmHg）DBP（mmHg）MABP（mmHg）SBP max-min SD CV（%）SV DBP max-min SD CV（%）SV非IVH组（n=43）56.35 ± 4.68 28.86 ± 4.71 37.09 ± 4.52 IVH组（n=49）55.78 ± 6.01 26.67 ± 5.38 34.71 ± 5.75 t值0.505 2.061 2.185 P值0.615 0.042 0.032 21.67 ± 7.32 5.42 ± 1.59 9.98 ± 3.05 8.17 ± 1.25 24.86 ± 6.92 6.22 ± 1.68 11.39 ± 3.59 8.34 ± 1.37 2.142 2.335 2.015 0.609 0.035 0.022 0.045 0.544 21.74 ± 7.76 5.61 ± 1.76 20.22 ± 8.28 7.49 ± 1.17 26.43 ± 5.46 6.70 ± 1.31 26.06 ± 7.15 7.71 ± 1.47 3.306 3.310 3.626 0.810 0.001 0.001＜0.001 0.420

2.3 ACA 血流参数与早产儿脑室内出血的关系与非IVH 组相比，IVH 组早产儿生后24 h 内ACA-Vd 显著降低（P=0.013），ACA-RI 显著增加（P＜ 0.001），差异有统计学意义，而ACA-Vs 差异无统计学意义（P=0.822）。见表3。

表3 IVH 组和非IVH 组早产儿大脑前动脉血流参数比较Tab.3 Blood flow parameters of ACA in preterm infants with and without IVH ±s

表3 IVH 组和非IVH 组早产儿大脑前动脉血流参数比较Tab.3 Blood flow parameters of ACA in preterm infants with and without IVH ±s

项目ACA Vs（cm/s）ACA Vd（cm/s）ACA RI非IVH组（n=43）20.36 ± 4.10 5.76 ± 2.22 0.70 ± 0.11 IVH组（n=49）20.17 ± 3.68 4.48 ± 2.58 0.79 ± 0.12 t值0.226 2.538 3.624 P值0.822 0.013＜ 0.001

2.4 血压变异性与ACA-RI 相关性分析IVH 组早产儿SBP max-min、SBP SD、SBP CV 以及DBP max-min 均与ACA-RI 呈正相关（P＜ 0.05），而非IVH 组早产儿SBP 和DBP 的BPV 指标均与ACA-RI无相关性（P＞ 0.05），见图1。

图1 BPV 和ACA-RI 的相关性Fig.1 Relationship between BPV parameters and ACA-RI

2.5 基于血压变异性、ACA 血流参数的脑室内出血危险因素logistic 回归分析多因素Logistic回归分析显示，SBP SD（OR=1.480，95%CI：1.020～2.147）和ACA-RI（OR=3.027，95%CI：2.769～3.591）是早产儿发生IVH 的独立危险因素，见图2。

图2 早产儿IVH 危险因素Logistic 回归分析Fig.2 Multiple logistic regression model for factors significantly associated with IVH

2.6 预测早产儿IVH 的危险因素指标ROC 曲线分析ROC 曲线分析显示，生后第1 天ACA-RI 最佳截断值为0.79，高ACA-RI 预测早产儿IVH 的敏感度为55.1%，特异度为83.7%；SBP SD 最佳截断值为6.05，敏感度为55.1%，特异度为79.1%；联合检测SBP SD和ACA-RI的AUC 最大，为0.725，其预测早产儿IVH 的敏感度为61.2%，特异度为79.1%，见图3。

图3 预测早产儿IVH 的危险因素指标ROC 曲线Fig.3 The predictive values of BPV parameters and ACA-RI for IVH development using receiver operating characteristic（ROC）curves

3 讨论

早产儿IVH 是新生儿脑损伤的常见原因，其发病机制复杂，可能是多种因素共同作用的结果，其中脑血管自主调节（CAR）功能不成熟或调节障碍所致的脑血流（CBF）紊乱是重要因素［20］。CBF的相对稳定对于早产儿来说尤为重要，虽然早产儿已经建立了CBF 自主调节机制，但更易受其他因素的影响引起调节功能障碍［21］。研究认为单独使用低血压或高血压来间接反映早产儿CBF 动力学异常可能并不准确［22］。然而，基于影像学的脑血管功能检测，以及对血压波动的持续监测，可能在CBF 受损与IVH 预测中更为精确。因此本研究通过观察生命早期的血压变化和脑血流动力学参数来预测胎龄≤ 32 周、体质量≤ 1 500 g 早产儿发生IVH 风险的能力。

本研究发现IVH 组早产儿MABP、DBP 的平均值显著低于非IVH 组，与既往的研究结果一致，即早产儿IVH 和低血压相关［23］。根据BADA 的研究［24］，与无IVH 或Ⅰ级IVH 相比，Ⅱ-Ⅳ级IVH 新生儿的MABP 显著降低，同样也支持本研究。但目前尚没有早产儿正常血压共识，关于理想的血压范围仍存在争议［9-10］。也有研究证明，传统定义的低血压（MABP ＜ 同胎龄平均值或MABP ＜30 mmHg）与严重IVH 无关［7］。因此，单独使用低血压来间接预测低CBF 灌注导致的早产儿IVH 可能并不全面［7］。高血压、血压异常波动同样影响早产儿CBF 灌注，导致IVH 发生［25］。

BPV 可以减小病理或生理因素的影响，更好地反映出机体血压波动的情况，以此来评估脑灌注压的变化［26］。笔者在BPV 与IVH 关系的研究中发现，IVH 组BPV（除SV 外）较高（P＜ 0.05），说明早产儿血压波动越大，越容易发生IVH，高BPV 与IVH 的发生存在一定关联。笔者推测，血压异常降低或升高所反映的体循环波动超出早产儿CAR生理调节范围，最终导致CBF 紊乱。

目前临床上很难精确评估CBF，有研究采用上腔静脉血流量来间接反映CBF，也有研究采用脑摄氧分数、外周灌注、一些生物标志物等参数来反应CBF灌注［18，27］，以上研究方法相对复杂，临床操作存在一定干扰因素，因此准确性也有待证实。脑血管血流速率和RI 是早产儿CBF 的重要参考指标［28］。BAIK-SCHNEITZ 等［29］报道，较高的ACA-RI与早产儿脑组织缺血缺氧有关。在本研究中，IVH组ACA-Vd 显著低于非IVH 组（P＜ 0.05），而ACA-RI显著高于非IVH 组（P＜ 0.05），笔者推测脑血管阻力增加时，心室舒张期末脑血管的血流速度明显下降，进而CBF 减低或中断可导致早产儿脆弱的生发基质缺血缺氧，最终引发IVH［22-23］。

对于早产儿来说，血压波动范围越大，可能发生IVH 的风险越高，但BPV 是否能间接反映脑血管自主调节功能障碍所导致的CBF紊乱，并作为预测IVH的指标，有必要对BPV和CBF相关性作进一步分析。本研究发现IVH组早产儿SBP max-min、SBP SD、SBP CV 以及DBP max-min 均与ACA-RI呈正相关（P＜ 0.05），而非IVH 组早产儿BPV 指标与ACA-RI 无相关性（P＞ 0.05）。笔者推测IVH 组早产儿脑血管自主调节功能在生后早期受损，呈现压力被动性脑血流，即早期血压波动范围增大，ACA-RI 反应性增高，脑血流低灌注导致生发基质缺血，随后发生再灌注导致血管扩张伴出血［24］；非IVH 组早产儿脑血管自主调节功能未受影响，在血压波动的情况下仍能保持脑血流稳定。因此BPV 增加所反映的ACA-RI 增高可能是脑血管自主调节功能破坏的早期标志，其可以在一定程度上间接反映CBF 波动，与ARGOLLO 等［30］的研究结果一致。

多因素logistic 回归分析发现，SBP SD 是早产儿发生IVH 的独立危险因素，OR值分别为1.480（95%CI：1.020～2.147）；脑血流参数的ACA-RI 与IVH 相关，OR值为3.027（95%CI：2.769～3.591）。这表明高BPV 和ACA-RI 状态可能在早产儿IVH发生中起重要作用，与DA COSTA 等［10］和FARAG等［28］的研究结果一致：基于MABP 最佳值的血压异常波动以及ACA-RI 增高与IVH 发生密切相关。进一步行ROC 曲线分析，结果显示生后第1 天ACA-RI ≥ 0.79 预测早产儿IVH 的敏感度为55.1%，特异度为83.7%；SBP SD ≥ 6.05 的敏感度为55.1%，特异度为79.1%；联合检测SBP SD 和ACA-RI 的AUC 最大，为0.725，其预测早产儿IVH 的敏感度为61.2%，特异度为79.1%。因此，早期高BPV 和ACA-RI 反映了CAR 功能和CBF 动力学的紊乱，对于IVH 的早期预测有一定的参考价值。

IVH 早产儿BPV 和ACA-RI 之间存在直接的正相关，BPV 和ACA-RI 增高反映了血流动力学紊乱和CBF 灌注异常。SBP SD、ACA-RI 是早产儿发生IVH 的独立危险因素，联合SBP SD、ACA-RI 检测对于IVH 的早期识别有一定的预测作用。生后早期密切关注血压波动和脑血流参数可能为极低出生体重早产儿IVH 预防和管理提供新的参考。

【Author contributions】JIANG Lijun designed the study and wrote the article.YU Qian and ZHANG Longfeng completed the statistical analysis.WANG Fudong and LIU Zhifeng revised the article.ZHANG Libing and WU Mingfu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.