小剂量重组活化人凝血因子Ⅶ对再次心脏多瓣膜置换术患者凝血功能的影响

秦学伟 陈宣伶 姚兰 佟明汇 许建屏，3

随着心脏外科手术技巧和围术期医疗管理水平的提升，降低了患者严重出血的发生率。然而，接受复杂心脏手术患者中，继发严重凝血障碍导致的难治性出血仍有发生[1]。针对再次行心脏多瓣膜置换术本身特有的复杂性、超长时间的体外循环（CPB）、原切口部位粘连严重，解剖层次不清、凝血因子的稀释和消耗、血小板减少和血小板功能障碍、纤溶、体温过低和抗凝血药物使用等均是导致术中严重出血高危因素[2]，因此麻醉医师调控围术期凝血功能有一定的挑战性。重组活化人凝血因子Ⅶ（rFⅦa，商品名：NovoSeven,诺和诺德公司，丹麦）是一种有效的促凝因子，与组织因子（TF）结合，可激活内源性凝血系统，在凝血过程中起着关键作用。rFⅦa被FDA批准用于血友病A或B患者难治性出血的治疗药物，在适应证外使用rFⅦa已被证明对心血管手术后出血的管理有效[3-4]。2011年，美国胸外科医师学会和心血管麻醉医师学会更新了血液保存临床实践指南，指出CPB心脏手术后非手术出血可被视为使用rFⅦa浓缩液的Ⅱb类适应证[5]。然而rFⅦa的安全性和最佳给药策略仍存在争议。本研究的目的是确定小剂量rFⅦa在再次心脏多瓣膜置换术中使用倾向性匹配设计的方法与常规治疗成功的CPB后严重凝血障碍对照患者相比，评估小剂量rFⅦa治疗的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过北京大学国际医院病历信息系统和手术麻醉信息系统回顾性收集2019年1月至2021年12月期间在我院行再次心脏手术患者共146例。排除再次单瓣膜置换术、多瓣膜置换术合并冠状动脉旁路移植术53例，其余93例多瓣膜置换术患者中，32例（34.4%）接受rFⅦa治疗（rFⅦa组），61例（65.6%）未接受rFⅦa治疗（非rFⅦa组）。

1.2 麻醉方法

93例患者均采用全身麻醉，监测心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SPO2）、体温、有创桡动脉测压、右颈内静脉置管、脑电双频指数（BIS）和脑氧饱和度。诱导均采用咪达唑仑0.1～0.2 mg/kg，依托咪酯1～2 mg/kg，芬太尼10～15 μg/kg，罗库溴铵1 mg/kg静脉缓慢推注。当BIS稳定在40～50时插入气管插管，连接麻醉机行机械通气，吸入1%七氟醚。围术期静脉持续泵注丙泊酚、右美托咪定、芬太尼和罗库溴铵等麻醉药品，研究中所有患者都接受了抗纤溶药物氨甲环酸（1.0 g/h）和抗炎药乌司他丁治疗。常规经口置入食道超声探头，评估置换后瓣膜情况，同时评估心脏收缩、舒张情况[6]，指导多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、米力农等强心药物和去甲肾上腺素等缩血管药物的使用。

1.3 给药方式

停CPB之后给予肝素与鱼精蛋白按照1：1比例拮抗，如给予鱼精蛋白后激活全血凝固时间（ACT）值在肝素前值的10%以内，就认为肝素中和充分。若在鱼精蛋白中和后心脏外科医师认为止血效果不理想，输注新鲜冷冻血浆、人纤维蛋白原、人凝血酶原复合物和红细胞悬液。若排除手术出血来源后止血效果仍不理想，麻醉医师和心脏外科医师共同决定是否给予rFⅦa，剂量由两者根据术中所观察的凝血状态酌情使用[7]。rFⅦa组患者使用rFⅦa剂量范围为11.23～17.54 μg/kg。注药前即刻（T1）、手术结束（T2）两时刻点从中心静脉抽静脉血测定凝血五项和血常规。手术关胸并留置胸腔、心包、纵隔引流管接引流瓶，术毕转至外科重症监护病房（SICU） 继续治疗。

1.4 观察指标

通过检索我院病历信息系统及手术麻醉信息系统收集以下数据：两组患者手术时间，CPB时间，术中出血量，尿量，输注红细胞悬液、血浆、人纤维蛋白原和人凝血酶原复合物数量；T1和T2时刻点患者的凝血五项：凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、凝血酶时间（TT）及血小板计数（PLT）和血红蛋白（Hb），计算T2-T1时间段上述指标的变化幅度；收集术后2 h（T3）、术后6 h（T4）、术后12 h（T5）纵隔、胸腔、心包三处引流出血量总和。若患者入SICU后2 h内三处引流出血量达到400 ml/h时，则回手术室探查止血。记录两组患者术后止血例数。血栓性事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、机械瓣附着血栓和血栓栓塞性脑卒中或短暂性脑缺血发作。记录rFⅦa相关血栓事件、SICU停留时间、住院时间和院内死亡例数等数据。本研究通过北京大学国际医院人类研究伦理委员会审批（伦理编号：2021-KY-0023-01）。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS20.0软件进行处理，计量资料均行方差检验和正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用精确Fisher检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线资料及手术类型比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料及手术类型比较 （±s）

表1 两组患者基线资料及手术类型比较 （±s）

注:rFⅦa:重组活化人凝血因子Ⅶ；ALT:丙氨酸氨基转移酶；AST: 天门冬氨酸氨基转移酶；INR:国际标准化比值；ASA:美国麻醉医师协会;AVR 主动脉瓣置换术；MVR：二尖瓣置换术；TVP：三尖瓣成形术。

项目非rFⅦa组rFⅦa组rFⅦa组(n=32)t/χ2值P值年龄 (岁)60.33±10.3259.65±12.360.1030.918 NYHA心功能分级[例 (%)]男性[例 (%)]36 (59.02)18 (56.25)0.0110.917 Ⅱ级8 (13.11)3 (9.38)0.2810.596身高 (cm)168.92±6.18167.65±6.150.9360.352 Ⅲ级36 (59.02)20 (62.50)0.3860.534体重 (kg)67.05±7.7866.63±5.590.2730.785 Ⅳ级17 (27.87)9 (28.12)0.0750.784 ALT (U/L)20.54±11.0019.4±5.570.5320.596 ASA分级[例 (%)]AST (U/L)30.79±14.1732.01±10.39-0.4280.670 Ⅱ级3 (4.92)2 (6.25)-0.2680.797直接胆红素 (μg/L)9.41±6.319.65±4.01-0.1900.850 Ⅲ级23 (37.70)14 (43.75)0.7600.449 INR1.50±0.671.64±0.541.0760.317 Ⅳ级35 (57.38)16 (50.00)-0.5610.576高血压[例 (%)]22 (36.07)13 (40.63)0.1860.666瓣膜置换类型[例 (%)]糖尿病[例 (%)]18 (29.51)7 (21.88)0.6220.430 AVR+MVR17 (27.87)12 (37.50)0.9070.341脑卒中病史[例 (%)]13 (21.31)5 (15.63)0.4350.510 AVR+TVP18 (29.51)8 (25.00)0.8960.344心房颤动[例 (%)]20 (32.79)10 (31.25)0.0230.880 MVR+TVP12 (19.67)5 (15.63)0.2300.631左心室射血分数 (%)53.35±5.0652.45±5.420.0710.944 AVR+MVR+TVP14 (22.95)7 (21.87)0.0140.906(n=61)(n=32)t/χ2值P值项目非rFⅦa组(n=61)

表2 T1和T2时刻两组患者凝血五项和血常规的参数比较（±s）

表2 T1和T2时刻两组患者凝血五项和血常规的参数比较（±s）

注:rFⅦa:重组活化人凝血因子Ⅶ；T1:注药前即刻；T2:手术结束；PT:凝血酶原时间；APTT:活化部分凝血活酶时间；INR:国际标准化比值；TT:凝血酶时间；Fib:纤维蛋白原；Hb:血红蛋白；PLT:血小板计数。*：T1、T2、T2-T1为二组间各时刻比较。

项目非rFⅦa组(n=61)rFⅦa组(n=32)P值*T1T2T2-T1T1T2T2-T1T1T2T2-T1 PT (s)13.10±1.2115.43±2.112.89±1.1812.36±1.8214.17±1.741.81±2.740.1440.0040.040 APTT (s)34.05±2.7843.71±8.859.67±9.7133.69±2.4137.46±6.743.82±7.880.3200.0010.004 INR1.35±0.181.42±0.190.06±0.411.33±0.281.41±0.130.11±0.280.7950.9300.001 TT (s)16.14±1.4424.03±6.907.88±6.3115.52±1.2519.02±5.143.49±4.570.7950.0170.001 Fib (mg/dl)275.50±55.76191.30±24.16-84.34±70.82276.55±45.12237.50±38.42-39.06±41.530.9480.0000.001 Hb (g/L)125.60±13.60100.05±14.19-25.57±13.36126.00±14.90112.65±15.18-13.34±17.340.5480.0010.000 PLT (×109/L)194.60±28.8991.55±15.86-103.07±33.00194.55±22.89117.10±40.16-77.44±38.040.9950.0000.001

两组患者APTT、PT、Fib、INR和TT比较，T1时刻差异均无统计学意义（P均＞0.05）；T2时刻非rFⅦa组PT值大于rFⅦa组但仍处于正常范围内（P＜0.05）；T2时刻非rFⅦa组APTT、TT值均大于rFⅦa组且超出正常范围（P均 ＜0.05）；T2时刻非rFⅦa组Fib值低于rFⅦa组且低于正常范围（P＜0.05），差异均有统计学意义；两组患者T2-T1的PT、APTT、TT均上升，Fib下降，非rFⅦa组变化幅度均大于rFⅦa组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者PLT、Hb在T1时刻差异无统计学意义（P＞0.05）；T2时刻非rFⅦa组PLT、Hb均低于rFⅦa组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。非rFⅦa组PLT在T2时刻低于T1时刻且低于正常范围，rFⅦa组PLT在T2时刻低于T1时刻但仍处于正常范围，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者T2-T1的Hb、PLT均下降，非rFⅦa组变化幅度均大于rFⅦa组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表 2。

两组患者手术时间、CPB时间、尿量比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；rFⅦa组术中出血量，红细胞悬液、血浆、人纤维蛋白原和人凝血酶原复合物使用量均少于非rFⅦa组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表3。

表3 两组患者手术时间、CPB时间、出血量及血液制品使用量的比较（±s）

注:CPB:体外循环；rFⅦa:重组活化人凝血因子Ⅶ。

项目非rFⅦa组(n=61)rFⅦa组(n=32)P 值手术时间(min)516.54±71.40505.13±61.990.466 CPB时间(min)204.52±22.08202.51±32.950.725术中出血量(ml)917.38±198.36644.69±144.650.000尿量(ml)1 016.39±256.01974.06±187.170.411红细胞悬液(U)6.33±2.394.13±1.890.000血浆(ml)480.96±133.55375.00±141.420.001人纤维蛋白原(g)1.58±0.531.05±0.410.000人凝血酶原复合物(U)659.02±188.31440.63±170.120.000

rFⅦa组在T3和T4时刻引流量明显少于非rFⅦa组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；T5时刻引流量两组差异无统计学意义（P＞0.05）；rFⅦa组在SICU停留时间和住院时间均短于非rFⅦa组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表4。

表4 两组患者T3、T4、T5时引流量及SICU停留时间和住院时间的比较（±s）

表4 两组患者T3、T4、T5时引流量及SICU停留时间和住院时间的比较（±s）

注:rFⅦa:重组活化人凝血因子Ⅶ;T3:术后2 h;T4:术后6 h;T5:术后12 h;SICU:外科重症监护病房。

组别T3时刻引流量(ml)T4时刻引流量(ml)T5时刻引流量(ml)SICU停留时间(d)住院时间(d)非rFⅦa组(n=61) 302.34±119.37127.64±31.8089.93±15.80 6.95±1.64923.57±3.69 rFⅦa组(n=32)219.50±75.11104.47±25.2686.44±18.865.09±1.3218.78±3.74 P值0.0010.0010.3460.0000.000

术后48 h内入手术室止血探查共11例，其中rFⅦa组2例（6.25%），非rFⅦa组9例（14.75%）；rFⅦa组患者未出现与应用rFⅦa相关的血栓性事件。围术期患者死亡共8例，rFⅦa组1例（3.13%）因呼吸衰竭死亡；非rFⅦa组死亡7例（11.48%），其中4例（6.56%）因低心排血量综合征死亡，2例（3.28%）因肺部感染致呼吸衰竭死亡，1例（1.64%）术后第4天突发心脏骤停抢救无效死亡。rFⅦa组术后止血探查例数和死亡例数均明显少于非rFⅦa组，经过精确Fisher检验，差异均有统计学意义（P均＜0.001）。

3 讨论

再次心脏多瓣膜置换术的患者存在胸腔解剖层次的改变，主动脉根部粘连严重及分离胸骨时可导致损伤性大出血；CPB预充产生“稀释性”凝血功能障碍；再次心脏多瓣膜置换术增加手术难度，延长手术时间与CPB时间，同时这类患者行首次瓣膜置换术后口服抗凝药、肝功能异常等均可导致术中及术后出、凝血功能异常，大大增加了围术期风险[8]。因此，术中凝血调控成为麻醉医师棘手解决的首要问题。

CPB是引起非外科因素出血的主要相关因素，研究表明，CPB时间（≥120 min）、心功能分级、手术种类是心脏手术围术期大出血的独立危险因素[9]，本研究中两组患者CPB时间均远超120 min,在长时间CPB后的手术患者中，凝血因子消耗、血液稀释、体温过低、抗凝血残留、纤溶等因素常导致止血失衡。据报道，促凝血浆因子较基线降低40%～50%[10]，血液与CPB管路接触时间延长，血小板因被激活后形成微栓而被消耗，同时血小板在参与手术部位止血时进一步被消耗[11]，使得PLT较术前显著下降，与本研究中PLT变化呈一致性。手术引起的血管、组织损伤，可产生大量纤溶组织活性因子，出现纤溶亢进，血凝块稳定性差，增加术中出血风险。rFⅦa是一种高度依赖TF的促凝活性丝氨酸蛋白酶[12]，正常人循环中rFⅦa约占循环凝血因子Ⅶ的1%[13]，与TF形成复合物之前，其酶活性不高。Långström 等[14]对接受CPB的患者进行凝血因子研究，与术前相比，发现凝血因子Ⅶ明显减少，术后1～72 h内仍处于较低的水平。既往报道中描述了给予小剂量rFⅦa用于术中止血，其中位数剂量为12～30 μg/kg[15]，均有显著的止血效果，此剂量范围降低发生血栓性事件等不良后果的发生率[16]。本研究中rFⅦa组患者使用rFⅦa剂量范围为11.23～17.54 μg/kg，属于小剂量的范畴。应用rFⅦa后T2-T1凝血检测中APTT、PT和Fib值变化幅度均较非rFⅦa组小，术后T3和T4时刻胸腔、纵膈和心包出血量明显少于非rFⅦa组，这种通过人为增加rFⅦa，提高循环中凝血因子Ⅶ浓度的同时，又可与TF结合激活血小板并产生凝血酶，参与机体凝血，有效改善患者凝血功能，减少术后非外科性出血，与Cotter等[17]将rFⅦa预防性用于冠状动脉血管重建术中和Abdel-Meguid等[18]报道的88例胸主动脉手术患者CPB后给予小剂量的rFⅦa得出的结论相一致。确立了小剂量rFⅦa在减少心脏手术后失血方面的有效性。

由于rFⅦa的半衰期较短，在大出血手术中有时需要反复注射该药[19]。麻醉医师根据自己经验使用的rFⅦa剂量有所不同，报道中抢救性剂量范围为40～80 μg/kg[20],甚至更高[10]。术中若使用抢救性剂量的rFⅦa，麻醉医师和心脏外科医师均会担心患者出现不受控制的血栓性事件[21]。国外报道心脏手术术中严重出血时使用rFⅦa其相关的血栓性事件发生率达到9.8%～19.6%[7,22]。纽约大学朗格尼卫生学院建议大出血手术中使用rFⅦa剂量从20 μg/kg开始，若再次需要使用则以20 μg/kg的剂量重复给药直至80 μg/kg，这样可显著降低rFⅦa相关的危害[23]。也有报道在复杂心脏手术中使用rFⅦa剂量达40 μg/kg时，其血栓性事件发生率与不使用rFⅦa的对照组相比差异无统计学意义[19,24]。本研究中rFⅦa组并未发生与应用rFⅦa相关的血栓性事件，可能与本研究样本量小、使用的rFⅦa剂量小和SICU医师术后更加关注、积极调控患者的凝血功能有关，使得未出现任何血栓性事件。本研究发现接受rFⅦa治疗的患者术后并发症及死亡率低于非rFⅦa治疗的患者，与以往的报道结果一致[25]，可能是再次开胸止血增加创伤炎性反应及低血容量休克对重要脏器损伤所致。同时给药时间和剂量由心脏外科医师与麻醉医师共同决定，因此我们也不能排除选择偏差。小型、非随机的单中心研究报告建议在成人心脏手术中可安全使用rFⅦa[3,26]。

综上所述，再次心脏多瓣膜置换术中止血效果不佳的患者，使用小剂量rFⅦa可明显改善患者凝血指标及减少术中、术后出血量，改善患者预后。由于本研究纳入病例数少，虽未发现与之相关的血栓性事件，但麻醉医师在使用该药品时仍需提高警惕，避免血栓性事件的发生。我们期待未来对rFⅦa治疗心脏手术出血的前瞻性研究，获取rFⅦa最佳的使用方法和时机。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突