高浓度尿酸对一氧化氮的影响

秦思宇 兰榕榆 曾佳 白雪 王景涛 尹相林 曲瑞杰 曲明海 姜昊 李文龙 裴思莹 侯志凌 关宝生 邱洪斌

摘要：尿酸（UA）是人体内嘌呤代谢的最终产物，其代谢紊乱会诱发高尿酸血症（HUA）。HUA的发生和发展与氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理机制密切相关，这些机制直接或间接影响着机体对内源性一氧化氮（NO）的生物利用度。此外，在以高浓度UA为独立危险因素的疾病中，普遍存在NO生物利用度降低的现象。本文对高浓度UA影响机体内源性NO生物利用度的机制进行综述，重点总结了高浓度UA使NO合成减少和/或消耗增加的机制，以期为临床更好地改善HUA多系统症状和预后提供参考，为深入研究HUA与其他代谢性疾病的相关性提供理论依据。

关键词：尿酸；高尿酸血症；一氧化氮；生理功能

中图分类号： R589.7文献标志码： A文章编号：1000-503X（2023）04-0666-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15049

Effect of High-Concentration Uric Acid on Nitric Oxide

QIN Siyu¹，LAN Rongyu²，ZENG Jia²，BAI Xue^1，3，WANG Jingtao¹，YIN Xianglin^2，3，

QU Ruijie²，QU Minghai²，JIANG Hao²，LI Wenlong¹，PEI Siying⁴，HOU Zhiling¹，

GUAN Baosheng^2，3，QIU Hongbin^2，3

¹School of Clinical Medicine，²School of Public Health，³Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Gout Research，

⁴School of Basic Medicine，Jiamusi University，Jiamusi，Heilongjiang 154007，China

Corresponding authors：GUAN Baosheng Tel：13059008115，E-mail：gbs@jmsu.edu.cn；

QIU Hongbin Tel：13803660659，E-mail：qhbin63@163.com

ABSTRACT：Uric acid （UA） is the final product of purine metabolism in human body，and its metabolic disorder will induce hyperuricemia （HUA）.The occurrence and development of HUA are associated with a variety of pathological mechanisms such as oxidative stress injury，activation of inflammatory cytokines，and activation of renin-angiotensin-aldosterone system.These mechanisms directly or indirectly affect the bioavailability of endogenous nitric oxide （NO）.The decrease in NO bioavailability is common in the diseases with high concentration of UA as an independent risk factor.In this review，we summarize the mechanisms by which high concentrations of UA affect the endogenous NO bioavailability，with a focus on the mechanisms of high-concentration UA in decreasing the synthesis and/or increasing the consumption of NO.This review aims to provide references for alleviating the multisystem symptoms and improving the prognosis of HUA，and lay a theoretical foundation for in-depth study of the correlations between HUA and other metabolic diseases.

Key words：uric acid；hyperuricemia；nitric oxide；physiological function

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：666-671

尿酸（uric acid，UA）是人體内嘌呤代谢的最终产物，其代谢紊乱会诱发高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。然而，随着人们生活水平提高和饮食结构改变，HUA的发病率有明显升高趋势，带来的氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理变化，也有可能参与内皮依赖性血管舒张功能障碍。也就是说HUA的发生和发展与氧化应激损伤、炎症因子激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等诸多病理机制密切相关，而且这些机制并不是独立的，存在着相互作用。在这些机制中都直接或间接的影响着机体对内源性一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物利用度。NO是血管内皮细胞合成释放的活性分子，在体内发挥舒张血管、降低血压、维持内皮细胞正常有丝分裂、抑制白细胞与血小板黏附等作用。在大部分以高浓度UA为独立危险因素的疾病中，如2型糖尿病、高血压、急慢性肾脏病、心血管疾病、肥胖等，NO的生物利用度都会受到不同程度的影响^［1-4］。本文就高浓度UA对机体内源性NO生物利用度的影响及其机制进行综述。

NO的生理功能

NO是一种脂溶性小分子气体，以扩散方式遍布机体，易与氧分子、超氧自由基、过渡金属及硫醇类物质等反应，在体内极不稳定。NO对机体的影响取决于其产生部位、浓度以及参与合成的NO合酶（NO synthase，NOS）的亚型种类等。现已证实NOS有3种亚型，分别为内皮型NOS（endothelial NOS，eNOS）、神经型NOS和诱导型NOS，其中eNOS与内皮依赖性血管舒张功能密切相关。NO被发现以来，大量文献表明NO在维持机体多个系统的生理功能中发挥重要作用^［5］（图1）。

NO的生成和代谢

NO的生成大致有两种方式，分别为酶生途径和非酶生途径（图2）。酶生途径是产生内源性NO的最主要方式，也是本文重点探讨的途径，L-精氨酸（内源性NO的唯一底物）在有氧环境中，经NOS作用生成L-瓜氨酸和NO；在此过程中需要一系列辅因子的参加，主要有血红素、6R-四氢生物蝶呤（6R-tetrahydro biopterin，H₄B）、钙结合蛋白（钙调素）［calcium-binding protein（calmodulin），CaM］、Ca²⁺、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、还原型黄素腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素单核苷酸等。非酶生途径是酶生途径的有效补充，在低氧和低pH值环境中，食物中的或内源性的硝酸盐在消化道和体表共生细菌的共同作用下转化为亚硝酸盐，进而在血红蛋白/肌红蛋白、黄嘌呤氧化还原酶、抗坏血酸、碳酸酐酶、质子、多酚、细胞色素C、血红素P450细胞色素和其他的蛋白质如含有血红素或亚钼蝶呤等辅因子的金属蛋白质等作用下还原为NO^［6］（图2）。

NO的代谢大致有两个途径：（1）在有氧条件下，NO主要与氧结合，生成稳定的代谢产物亚硝酸盐和硝酸盐；（2）在低氧或无氧条件下，NO可以与多种物质反应，如超氧自由基、过渡金属离子及硫醇类物质等，生成过氧亚硝基阴离子或重新转化成NO从呼吸道排出^［7］。

高浓度UA对NO的影响

多项研究显示，高浓度UA能够显著降低NO的生物利用度。一项针对健康人群的研究显示，人体内24 h血清UA水平与NO水平呈负相关^［8］；梁普博等^［9］研究也发现，不稳定型心绞痛患者血清UA水平与NO水平呈显著负相关。此外，在系统性红斑狼疮心脏损害、妊娠期高血压综合征、老年听力受损和老年高血压患者中也观察到相同的现象，即当患者血清UA水平升高时会出现血清NO水平明显降低的现象^［10-13］。动物和细胞实验也证实，高浓度UA能够显著降低体内NO水平或细胞生成和释放NO的能力，进而造成多系统损伤，如：高浓度UA能够引起内皮细胞缺乏NO，导致胰岛素抵抗，从而诱发糖尿病^［14］；使内皮细胞受到刺激迅速增生，导致血管壁增厚，形成动脉粥样硬化，从而诱发高血压^［15］，引起NO和血清内皮素-1不平衡，导致肾脏功能受损^［16］。此外，高浓度UA通过减少阴茎勃起中作为主要神经递质的NO水平，进而影响阴茎的勃起，造成勃起功能障碍等^［17］。

导致NO合成减少

对eNOS的影响：eNOS是内源性L-精氨酸合成NO的限速酶，而CaM和H₄B是eNOS活化不可缺少的辅因子。CaM与eNOS二聚體结合可以维持eNOS的结构稳定性，同时活化的Ca²⁺-CaM复合体增加eNOS的电子传递速率，激活eNOS下游信号通路，发挥eNOS生物活性，若抑制CaM与eNOS的结合会导致eNOS活性降低。H₄B主要作用是提高eNOS的稳定性，增强eNOS与底物L-精氨酸的结合力，调节亚铁血红素辅基的氧化还原反应，因此当H₄B被消耗过多或不能回收利用时，会导致eNOS解偶联并催化产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）而非NO。

高浓度UA通过直接或间接作用影响eNOS基因的转录、翻译和表达。可能的机制如下：（1） UA通过激活p38和胞外信号调节激酶44/42/丝裂原活化蛋白激酶通路，增加C-反应蛋白的表达，影响eNOS mRNA稳定性，进而抑制eNOS的表达^［18-19］。（2）人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）在600 μmol/L UA溶液中培养，应用RT-PCR和Western blot技术发现高浓度UA能够直接抑制eNOS基因mRNA转录^［20］。（3）高浓度UA诱导miR-155的表达上调，进而降低eNOS的翻译水平^［21］。Bohatá等^［22］对45例无症状高尿酸血症患者、131例原发性痛风患者（包括16例痛风正发作患者和115例痛风未发作患者）和130名正常尿酸对照人群血浆中的几种miRNA（miR-17、miR-18a、miR-30c、miR-142和miR-223）进行了分析，结果发现，与正常尿酸对照人群相比，无症状高尿酸血症和原发性痛风（发作和未发作）患者血浆中上述几种miRNA的水平确有上调，然而，研究人员并没有发现疾病特定阶段之间的miRNA水平有任何差异。（4）高浓度UA刺激高迁移率族蛋白1/晚期糖基化终末产物受体信号通路，从而抑制eNOS的表达^［23］。但在Zharikov等^［24］的实验中使用肺动脉内皮细胞与不同浓度的UA（2.5～15 mg/dl）孵育24 h，结果发现均不影响eNOS的活性/表达和L-精氨酸的摄取。

另外，高浓度UA通过直接或间接的方式影响eNOS与CaM、H₄B的结合。可能的机制有：（1）高浓度UA通过改变eNOS磷酸化位点直接干扰eNOS与CaM的结合，目前研究最多的位点有eNOS-Ser¹¹⁷⁷、eNOS-Thr⁴⁹⁵和eNOS-Ser⁶¹⁵等，但是各位点变化是否同时发生或哪个位点占主导地位仍没有定论。还有一些具有争议的位点，如eNOS-Thr⁴⁹⁵的去磷酸化是否是CaM-eNOS结合的必要条件仍不确定；eNOS-Ser⁶¹⁵的磷酸化功能仍存在争议，且与NO合成的关系并不明确^［25-27］。（2）高浓度UA通过增加eNOS内源性抑制剂非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的活性或水平来抑制eNOS与CaM的结合。具体的机制为上调蛋白质精氨酸甲基转移酶-1（产生ADMA的关键酶）的表达，降低甲基精氨酸二甲胺水解酶（代谢ADMA的关键酶）的活性和下调阳离子氨基酸转运载体-1（cationic amino acid transporter-1，CAT-1）（消除ADMA中起关键作用）的表达。但高浓度UA是否是以时间依赖方式增加ADMA的水平尚不明确^［28］。（3）高浓度UA通过直接或间接的方式增加细胞内过氧亚硝基阴离子的水平，导致H₄B氧化为无生物活性的二氢生物蝶呤形式而无法进一步回收利用，使酶的蝶呤利用率降低进而影响eNOS的功能。（4）高浓度UA也可以直接影响eNOS与H₄B的结合^［29］。

对内皮细胞的损伤：血管内皮是机体重要的内分泌器官，可分泌多种血管活性物质，其中最主要的血管舒张功能物质就是NO，而高浓度UA可能以剂量和时间依赖的方式诱导内皮细胞损伤、衰老和凋亡，从而减少NO的产生。可能的机制为：（1）高浓度UA通过激活NADPH氧化酶等途径刺激ROS产生，激活K⁺外流调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3/白细胞介素-1β信号通路，导致血管内皮细胞损伤或激活c-Jun氨基末端蛋白激酶途径，诱导细胞凋亡的发生。此外，高浓度UA也可以刺激NADPH氧化酶直接损伤线粒体功能，致使ATP生成受损，最终导致内皮功能障碍^［30-32］。（2）高浓度UA能够诱导内质网应激的发生，激活HUVEC中蛋白激酶C信号通路，导致内皮细胞衰老和凋亡^［33］。（3）王昱等^［34］在雄性SD大鼠体内实验中发现，高浓度UA通过产生血管紧张素Ⅱ激活局部肾素-血管紧张素系统、微炎症反应等，抑制内皮细胞的增殖，导致内皮细胞衰老和凋亡的发生发展。（4）高浓度UA通过激活炎症因子诱发血管损伤，如激活核因子κB/细胞外信号调节激酶信号通路、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3或与细胞膜上的受体相互作用，包括Toll样受体2/4，增加白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β和单核细胞趋化蛋白-1等促炎症因子的产生和释放^［35］。（5）当血清UA水平超过饱和值后，UA盐晶体就会析出并沉积在血管壁上，从而直接引起血管内膜的损伤，且高濃度UA还可抑制血管内膜的修复。

对L-精氨酸的影响：L-精氨酸是合成内源性NO的唯一底物，Schwartz等^［36］在HUA大鼠体内实验中发现，高浓度UA会降低CAT-1对L-精氨酸的转运能力，减少内皮细胞中L-精氨酸的水平，进而导致NO的生成减少。但降低CAT-1的具体机制尚不清楚。

此外，高浓度UA还通过增强精氨酸酶的活性与eNOS竞争L-精氨酸，降低L-精氨酸的水平，进而减少酶生NO的生成。其可能机制是：（1）高浓度UA可以直接与细胞裂解物中存在的成分相互作用，进而增强精氨酸酶的活性；（2）高浓度UA可能通过改变精氨酸酶上L-精氨酸结合位点的结构，进一步增强精氨酸酶对L-精氨酸的亲和力^［24］。

导致NO消耗增加

导致NO直接消耗增加：高浓度UA可以与NO发生快速且不可逆的反应，生成6-氨基脲嘧啶，导致体内NO的含量减少。虽然这一反应能够被谷胱甘肽所阻断，但是在氧化应激状态下或者是UA浓度过高时，作为抗氧化剂的谷胱甘肽会首先被氧化剂或UA所消耗，因而丧失了阻断UA消耗NO的能力^［37］。

导致NO间接消耗增加：高浓度UA可能通过增加细胞内ROS的生成导致NO的间接消耗增加。机制可能为：（1）UA的增加往往与ROS的增加伴行，在黄嘌呤氧化还原酶作用下生成UA的同时，机体会生成至少2种ROS，即超氧自由基和过氧化氢，ROS不仅直接对细胞造成氧化损伤，还可与NO反应生成过氧亚硝基阴离子，致使NO的生物利用度降低^［38］。（2）高浓度UA可以促进NADPH氧化酶的活化，将O₂还原为超氧自由基。同时，高浓度UA也可以促进HUVEC中醛糖还原酶的表达，增加NADH/NAD⁺比值、降低NADPH/NADP⁺比值，从而加速ROS的产生^［39］。（3）高浓度UA可以通过多途径解偶联eNOS，未偶联状态的eNOS 也是ROS的主要来源。

展望

高濃度UA能够调控eNOS-NO信号通路，影响NO的生物利用度，进而导致多系统功能障碍的发生和发展。因此，我们有理由认为通过调控NO的合成与代谢能够矫正高浓度UA导致的多系统功能障碍。虽然，调节eNOS-NO信号通路是一种具有理论可行性的治疗策略，但仍有许多问题需要解决。首先，尽管明确eNOS-NO信号通路可以作为潜在的靶点进行药物开发，但其具体的调控机制尚不明确。其次，目前文献中涉及的NO等指标检测技术距离应用于临床还有很长的路要走，进一步优化检测技术是将NO信号通路调节推广至临床应用的必由之路。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-04-15）