子痫前期患者凝血功能变化检测指标及其防治

李玺

【摘要】  子痫前期（PE）严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一。凝血功能障碍与子痫前期患者病情的发生发展联系紧密，孕妇可以服用阿司匹林、肝素以及利伐沙班等药物来预防子痫前期，通过检测血常规、凝血五项、血管性血友病因子（vWF）、组织因子（TF）、P-选择素（PS）和血栓弹力图等相关指标对其进行早期筛查，并监测凝血、抗凝和纤溶功能，对有高危因素的妊娠女性进行抗凝治疗，能够有效改善妊娠结局。

【关键词】  子痫前期；凝血功能；检测指标；治疗

中图分类号：R714.24+4        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）05-0079-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.05.027

子痫前期是指孕期以血压升高和蛋白尿为主要特征的疾病，较为严重的患者伴有胎盘早剥、高血压脑病、心力衰竭、肺水肿、肾功损害等并发症，发病率约3%～8%，可导致孕产妇死亡，围生儿发育迟缓、早产，甚至死亡，对产妇和胎儿的健康造成极大危害[1]。子痫前期的病因主要是胎盘发生生理性和病理性变化，从而引起全身血管内皮细胞损伤，凝血功能异常，形成血栓，最终导致一系列临床症状。若患者未及时采取预防治疗措施，可引发弥散性血管内凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）等并发症，对产妇和胎儿的生命造成严重威胁。目前在保证孕产妇治疗安全的前提下，尽量延长孕周，为胎儿进一步生长延长时间，减少围生儿发病率和病死率为其治疗原则。本文针对子痫前期患者凝血功能相关指标变化情况进行探究，旨在为其早期预防与治疗提供帮助。

1    正常妊娠女性凝血功能的变化

女性正常妊娠时血液处于适度的高凝状态，这种高凝状态是生理性的，凝血系统和纤溶系统随着孕期的增加而加剧改变，其为一种机体保护性的生理变化，可有效预防产时产后出血。凝血功能检测指标主要包括血常规、凝血五项（凝血酶原时间、凝血酶时间、部分活化凝血活酶时间、D-二聚体、血浆纤维蛋白）、血浆纤维蛋白降解产物及抗凝血酶[2]。研究发现，与非孕女性相比较，妊娠期孕妇血浆纤维蛋白含量增加50%～65%，其分娩前峰值平均可达到4.5 g/L，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间也明显变短，抗凝血酶含量降低，血液处于高凝低抗凝状态，可以更好地预防产后出血。此外，孕妇还可出现D-二聚体含量升高、血浆纤维蛋白降解产物降低、纤溶酶含量增加等纤溶活性降低表现。

2    子痫前期发病机制

子痫前期是妊娠期多系统紊乱综合征，主要表现为妊娠中后期出现高血压和尿蛋白异常情况，同时伴有血小板持续减少、凝血功能异常、局部产生血栓、血管内溶血等一系列血液系统异常情况，严重时可引起脏器损伤。子痫前期是妊娠期的特发疾病，炎症反应和胎盘因素共同引起血管痉挛以及血管内皮损伤，或由于饮食、环境等因素进一步导致凝血功能改变，使机体处于病理性高凝状态。早发型子痫前期在妊娠34周前发病，早期病理改变主要为凝血功能亢进、凝血纤溶活性失常，易导致血栓形成，一旦形成血栓，风险增加，会造成组织缺氧以及微循环淤滞，最终使脏器出现不同程度的损伤。血管内皮受到损伤时，内皮下胶原和组织因子暴露，血小板被激活，且胎盘功能障碍、绒毛被破坏导致大量凝血活酶进入血液循环系统，抗凝血酶活性被抑制，合成減少，进一步加重血液高凝情况。

3    子痫前期患者凝血功能的变化

子痫前期患者的临床症状表现为血压升高，尿蛋白含量升高，凝血功能发生异常，相关脏器发生病变。患者在发病早期血液处于高凝状态，纤溶活性失调，较容易形成血栓，导致血液循环淤滞和组织缺氧，心、肺、肾等脏器发生严重损伤。子痫前期患者的致病因素主要有炎症反应和胎盘病变，可引起血管内皮损伤，凝血功能发生变化，血栓形成的概率增加，导致机体处于血液高凝状态。相比于正常妊娠妇女，子痫前期患者体内的雌激素含量下降，T细胞不能完全发挥作用，致使机体发生免疫耐受。此外，白介素分泌异常，自然杀伤（NK）细胞与滋养层细胞的相互作用使得滋养层细胞不能代替子宫动脉管壁中的平滑肌细胞，进而引发胎盘缺氧和炎症反应，刺激滋养层细胞炎症小体活化，血管内皮受到损伤，组织因子暴露，血小板被激活且消耗增加，最终内外源性凝血途径均被激活[3]。另外，胎盘病变导致绒毛功能被破坏，大量的凝血活酶参与血液循环，而抗凝血酶活性被抑制，机体进入血液高凝状态。若患者发生胎盘早剥和产后出血情况，大量的凝血因子释放，则会引发弥散性血管内凝血或多器官功能障碍综合征，直接危及生命安全。

4    子痫前期患者凝血相关指标的检测

实验室常规的凝血功能检测指标主要有血常规、凝血五项、血浆纤维蛋白降解产物、抗凝血酶。相比正常妊娠女性，子痫前期患者的血小板数量降低，而血小板平均容积和血小板分布宽度明显升高，表明患者体内血小板的损耗增多。此外，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、抗凝血酶含量下降，而D-二聚体含量升高，提示患者凝血功能处于亢进状态，同时抗凝功能下降，因此血栓形成风险较高。对于病情较严重的患者，其血浆纤维蛋白的消耗降低，D-二聚体含量增多，凝血酶时间延长，血小板含量持续下降，血小板平均容积和血小板分布宽度进一步升高，致使血小板功能受到严重损耗与破坏，大量新生成的血小板尚不成熟，不能起到凝血作用，整个机体处于低凝血和纤溶亢进时期，应及时给予抗纤溶药物进行治疗，若未及时采取治疗，患者可能发生产后出血。

凝血功能特异性指标主要包括血管性血友病因子、组织因子、P-选择素等，虽尚未得到广泛应用，但其比常规检测的敏感性与特异性更强，有利于子痫早期患者及时诊断与治疗。血管性血友病因子（vWF）是一种糖蛋白，能够与胶原蛋白和血小板结合，当血管发生破裂时，vWF介导血小板聚集黏附至胶原纤维上，促使血栓形成，起到止血作用。vWF-cp是一种vWF的裂解酶，其能够裂解vWF多聚体，调节vWF与胶原蛋白和血小板间的黏附[4]。相比正常孕妇，子痫患者体内的vWF含量升高，vWF-cp活性较低，表明血管内皮损伤严重。上述指标在怀孕24周可进行检测，其作为血管损伤的标志物，能够反映病情的发展程度。组织因子（TF）是人体必不可少的跨膜单链糖蛋白，主要功能是启动血液凝固级联反应，在血栓形成过程中起着重要作用。研究表明，子痫前期患者血浆中的TF水平显著升高，凝血酶生成增加，TF参与子痫前期患者血液高凝状态的形成[5]。此外，TF不仅是一种促炎因子，而且是促进vWF增加的刺激因子。P-选择素（PS）又称GMP140，主要介导粒细胞和单核细胞与血小板黏附，有利于炎症部位白细胞招募到血栓部位，进而促进血栓形成，同时，P-选择素是静脉血栓形成的重要标志物。相关文献报道，在孕11～13周进行检查时，子痫前期患者的PS含量明显高于正常妊娠女性，表明PE患者血小板在早期已发生活化，且存在潜在的血管内皮损伤和血小板活化[6]。说明P-选择素对子痫前期患者有较好的预测价值。

血栓弹力图（TEG）可用于观察血液凝固的动脉和纤维蛋白形成过程的动力学变化。相关指标包括：（1）反应时间（R），指被检样品中尚无纤维蛋白形成；（2）凝固时间（K），指被检样品中开始形成纤维蛋白；（3）两侧曲线的最宽距离（MA），指血栓形成的最大幅度；（4）血栓弹力图（ε），指血栓的弹性的大小；（5）最大凝固时间（m），指凝固时间至最大振幅的时间。研究发现，正常妊娠妇女R值降低，α角、MA、CI值明显增高，表明妊娠后期孕妇机体处于高凝状态，纤溶活性降低，有助于预防产后出血[7]。然而，子痫前期患者的血液高凝状态更强，凝血启动时间和纤溶性降低，随着病情的加重，凝血因子和血小板消耗增多，机体进入低凝期，凝血启动时间变长，α角、MA、CI值下降，患者产后出血的风险升高。PE患者TEG指标的水平随着病情加重而变化，R、K延长，α角降低，MA减小表明凝血功能受到严重破坏。因此，通过凝血五项等指标的检测可以准确判断机体凝血功能是否发生紊乱，具有较高的临床应用价值。vWF、TF和PS等特异性指标有助于及时发现子痫前期患者，进而尽早实施治疗。血栓弹力图可反映纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度等，医生在动态情况下可以明确患者凝血到纤溶的整个过程，对明确病情进展及选择治疗方案具有积极意义。

5    对子痫前期患者的早期干预及治疗

近年来，越来越多的研究表明小剂量阿司匹林能够改善子痫前期患者在早期发病过程中的血液高凝状态，从而有效预防其发生发展。美国妇产科协会在2013年发布的《妊娠期高血压疾病诊断管理指南》指出，若患者病情反复发作或在孕34周之前发作，应从妊娠早期结束时开始每天服用小剂量阿司匹林，以降低子痫前期的发生率[8]。阿司匹林是一种抗血小板药物，通过抑制前列腺素环氧化酶的活性，减少血栓素A2（TXA2）的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆抑制作用，抑制低浓度胶原、血凝酶、抗原-抗体复合物，从而抑制血小板的聚集和血栓形成，改善凝血功能，减少血管痉挛。根据高危孕妇子痫前期的不同情况选择阿司匹林的最佳剂量。

低分子肝素（LMWH）是临床上广泛应用的抗凝药，用于预防血栓或血栓性疾病，对已经形成的深静脉血栓具有良好治疗效果，在血液透析中预防血凝块形成。低分子肝素具有注射方法简单易操作、注射部位易选择、抗凝血效果好等优点，具有抗凝血和保护血管内皮细胞的作用，作用于活化的X因子，并可与抗凝血酶Ⅲ结合，特异性地对凝血因子Ⅻa产生灭活作用，改善胎盘供血和宫内微环境[9]。LMWH可促使血浆纤溶酶原激活剂的释放，阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程，使胎儿血液循环量增加，促进胎儿生长。与普通肝素相比，低分子肝素生物利用度更高，作用持久，安全性更高，对孕妇和胎儿均无明显的毒副作用。预防性应用低分子肝素及阿司匹林能够有效减少重度子痫前期患者并发症的发生，有良好的临床应用前景。

利伐沙班是一种选择性Xa直接作用抑制剂，Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。Xa因子抑制剂可以减少凝血酶的生成，使血小板活化受限，PS的表达降低，但不会影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响较小。利伐沙班与其他抗凝药物联合使用时，需警惕出血风险。

子痫前期患者未及时治疗容易发展为急性弥散性血管内凝血（coagulation），体内的血液凝血机制被弥散性激活，导致组织和器官损伤，因此需要尽快进行凝血与抗纤溶治疗[10-11]。DIC的病死率较高，为31%～80%，其治疗方案应依据患者临床表现的严重程度来制定[12]。首先，需要加强基础性疾病的治疗，对提高生存率有重要作用。此外，患者可以應用血液制品治疗，如新鲜冰冻血浆、新鲜全血、凝血酶原复合物等，有助于维持血液循环功能的稳定。纤溶抑制剂可以抑制纤溶酶原激活剂诱导的血纤蛋白凝块溶解，需在医生指导下谨慎使用。患者病情加以控制后尽快终止妊娠。

6    总结

子痫前期在孕妇中的发生率约为5%，可导致15%的早产儿和42%的孕妇死亡，严重威胁母儿健康和生命。研究发现伴有高血压和血管疾病的妊娠妇女更为常见，应注意加强对高危妊娠女性凝血功能动态变化情况的监测。子痫前期病因素复杂，目前认为凝血功能相关指标的变化是其病理表现的基础，子痫前期一经诊断，避免重度高血压、子痫、心功能衰竭、肺水肿、DIC以及胎盘早剥等严重并发症，应加强对子痫前期的早期预防，早期治疗。

综上所述，子痫前期是多种因素共同参与的结果，通过血常规、凝血五项、血管性血友病因子（vWF）、组织因子（TF）、P-选择素（PS）和血栓弹力图等指标检测并监测凝血、抗凝和纤溶功能，有利于疾病的早期筛查与治疗方案的及时实施，对改善妊娠结局有重要作用。

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（收稿日期：2022-11-09）