不同疗程含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效对比

傅鹭华 张文荣 刘毅杰

【摘要】  目的    比较10 d与14 d疗程含铋剂的四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效。方法    研究对象为因胃肠道症状于厦门大学附属第一医院思明院13C呼气试验阳性的患者168例，随机分为A、B 2组，每组84例，均给予含铋剂的四联疗法（艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg Bid、枸橼酸铋钾片0.6 g Bid、阿莫西林胶囊1 000 mg Bid、呋喃唑酮片100 mg Bid），治疗时间分别为10 d、14 d。療程结束后1个月，复查13C呼气试验，对比2组的根除率，同时对比2组的不良反应发生率。结果    A、B组患者幽门螺旋杆菌的根除率按方案（PP）分析分别为91.02%（71/78）和94.80%（73/77）（P>0.05），按意向治疗（ITT）分析分别为84.52%（71/84）和86.90%（73/84），差异均不显著（P>0.05）。2组不良反应发生率无明显差异（P>0.05）。结论    含铋剂的四联疗法10 d和14 d疗程对幽门螺杆菌的根除率无显著差异，不良反应相似。

【关键词】  幽门螺杆菌；含铋剂的四联疗法；不同疗程；疗效对比

Different duration of bismuth-containing quadruple therapy for first-line helicobacter pylori eradication treatment

Fu Luhua，Zhang Wenrong，Liu Yijie.The Siming Hospital of First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，Fujian  361003

【Abstract】  Objective    The aim of this study is to compare the efficacy of different course of treatment of bismuth-containing quadruple therapy in first—line treatment for H．pylori infection.Methods    The patients were all infected with Helicobacter pylori， and all of them underwent gastroscopy due to upper abdominal discomfort．All the patients were randomly divided into 2 groups， there were 84 patients in each group. Group A were treated with quadruple therapy （esomeprazole 20mg bid， amoxicillin 1000mg bid， furazolidone 100mg， potassium bismuth citrate 0.6g bid） for 10 days； Group B receive the same treatment of group A，but the course of treatment was 14 days. 13C—urea breath test was reviewed 1 month after the treatment.Eradication rate and the adverse reaction of the two groups were compared.Results    ①The eradication rates of H.pylori with per protocol analyses were 91.02% and 94.80% in group A and group B， respectively.（P>0.05）．Intention to treat eradication rates were 84.52% and 86.90% in group A and group B respectively（P>0.05）.②The adverse reaction has no significant difference between two groups （P>0.05）.Conclusions    （1）10-days and 14-days quadruple therapy containing bismuth have the similar eradication rate and safety of Helicobacter pylori.

【Key Words】  Helicobacter pylori；Quadruple therapy containing bismuth；Different courses of treatment；Effect comparison

中图分类号：R378        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）14-0010-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.14.004

幽门螺杆菌（Hp）感染是慢性胃炎、胃和十二指肠溃疡的重要致病因子，和胃恶性肿瘤、胃MALT淋巴瘤的发病密切相关[1]，在我国，人群幽门螺杆菌的平均感染率为59%，且处于逐渐上升的过程。根除幽门螺杆菌含质子泵抑制剂（PPI）和2种抗生素组成的三联疗法为经典一线方案，但是随着Hp耐药菌株的不断出现，标准三联疗法根除率逐渐下降，寻找根除率高、安全的治疗方案至关重要。铋剂、质子泵抑制剂与抗生素联合使用，可在一定程度上克服Hp对甲硝唑、克拉霉素耐药性[2]，从而提高根除率。本研究对比了10 d与14 d疗程含铋剂四联疗法对幽门螺杆菌的根除率及不良反应发生率，旨在为临床提供参考。

1    资料与方法

1.1    临床资料    选择厦门大学附属第一医院思明院区2019年1月—2020年5月门诊经过13C呼气试验明确存在幽门螺杆菌感染的患者168例，随机分成A、B 2组，每组84例。入选标准：（1）年龄18～75 岁；（2）13C-尿素呼气试验阳性；（3）既往未接受过抗H.pylori根除治疗；（4）治疗前2周内未使用过质子泵抑制剂，4周内未使用铋剂或抗生素治疗。排除标准：（1）妊娠期婦女和哺乳期妇女。（2）有胃手术史者；（3）有对本研究相关药物过敏史者，青霉素皮试阳性者；（4）进入研究前4个月长期服用解热镇痛药、抗血小板药物、抗凝药等可能造成胃肠黏膜损伤的药物；（5）严重的肝病、慢性肾脏疾病、恶病质、恶性肿瘤患者。停止治疗标准：（1）治疗过程中出现过敏等严重的不良反应；（2）患者无法耐受；（3）出现严重并发症；（4）失访。

2组在年龄、性别、病因构成上差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2    方法

1.2.1    药物    艾司奥美拉唑镁肠溶片（20 mg/片）（阿斯利康制药有限公司，批号1906158）；阿莫西林胶囊（0.25 g/粒）（中山市力恩普制药有限公司，批号011764021）；呋喃唑酮片（0.1 g/片）（天津力生制药股份有限公司；批号：1709013）；枸橼酸铋钾片（0.3 g/片）（华润三九众益制药有限公司，批号：161243）。

1.2.2    治疗方案    A、B 2组患者均予含铋剂的四联疗法：（艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg Bid、阿莫西林胶囊1 000 mg Bid、呋喃唑酮片100 mg Bid、枸橼酸铋钾片0.6 g Bid），A组疗程10 d，B组疗程14 d。患有十二指肠溃疡的患者继续服用艾司奥美拉唑镁肠溶片2周，患有胃溃疡的患者继续服用艾司奥美拉唑镁肠溶片4周。

1.3    疗效判定    疗程结束1个月后复查13C呼气试验，结果阴性的为幽门螺杆菌根除成功，结果阳性者为根治失败。观察并记录治疗期间出现的不良反应。对Hp根除率进行意向性分析（intention to treat analysis， ITT）及符合方案分析（per-protocol analysis，PP），ITT计算标准：各组幽门螺杆菌根除的病例数/入组总人数（84例）；PP计算标准：各组幽门螺杆菌根除的病例数/实际完成治疗及随访的人数。

1.4    统计学方法    以SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    2组的治疗完成情况    A组患者84例，失访4例（治疗结束后拒绝前来复测13C呼气试验），2例因过敏性皮炎未完成治疗，完成治疗及随访78例。B组84例，失访7例（3例未能规律服药完成14 d治疗，4例为治疗结束后拒绝前来复测13C呼气试验），完成治疗及随访77例。

2.2    2组患者幽门螺杆菌根除率对比    Hp根除率对比，按ITT分析：A组根除率为84.52%（71/84），B组根除率为86.90%（73/84），差异不明显（χ2=0.194，P=0.659）；按PP分析：A组根除率91.02%（71/78），B组根除率94.80%（73/77）（χ2=0.840，P=0.360）。见表2。

2.3    2组患者不良反应发生情况对比    A组患者中，5例（5.95%）出现不良反应，其中2例因皮疹未完成根除治疗，2例腹胀，1例食欲减退。B组6例（7.14%）出现不良反应，其中3例恶心，1例腹胀，1例食欲减退，1例便秘。2组治疗过程中均无严重不良反应发生，上述不良反应均在停药后1周内缓解。 2组的不良反应发生率无明显差异（χ2=0.097，P=0.755）。

3    讨论

幽门螺杆菌是一种螺旋形或弧形弯曲杆菌，微厌氧、对生长条件要求十分苛刻，主要寄居在受感染个体的胃幽门、胃窦等处的黏膜上。1994年幽门螺杆菌被世界卫生组织（WHO）列入一类致癌物清单中，目前全球约有半数人口被其感染[3]，我国人群中幽门螺杆菌的感染率为40%～90%。幽门螺杆菌感染人体后，长期寄居、定植在于胃黏膜，很难出现自发性清除，幽门螺杆菌感染是多种消化系统疾病的致病因素，根治Hp能减轻多种慢性胃炎的症状，并且能改善消化道疾病的预后，促进胃和十二指肠溃疡愈合，明显降低消化性溃疡的复发率，降低胃早癌术后复发率，促使淋巴瘤缩小[1]。质子泵抑制剂加2种抗生素（甲硝唑、克拉霉素或者阿莫西林）组成的经典三联疗法仍是目前临床常用于根除幽门螺杆菌的一线治疗方法，然而，Hp对抗生素的耐药性逐年升高，导致这一疗法在我国按ITT分析，根除率已低于80%[4]，故传统三联方案在我国大部分地区不再适合作为一线Hp根除方案。提高幽门螺杆菌根除率抗生素的选用至关重要，一个多中心的大规模幽门螺杆菌耐药率的流行病学调查提示：我国幽门螺杆菌对甲硝唑耐药率为50%～100%（平均75.6%），对克拉霉素的耐药率为0%～40%（平均27.6%），阿莫西林0%～2.7%[5]。在幽门螺杆菌高耐药的情况下，含有铋剂的四联疗法再次受到重视。经典的铋剂四联疗法为：铋剂+PPI+四环素+甲硝唑，但四环素有肝肾毒性作用、胃肠道反应大、影响骨和牙生长等副作用，患者很难按照疗程完成根除治疗。甲硝唑的副作用主要是恶心、呕吐、食欲不振等，且在我国甲硝唑耐药率高，很大程度上影响了根除效果。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告对经典四联疗法进行了拓展，推荐的抗生素组成方案有7种：阿莫西林+克拉霉素、四环素+甲硝唑、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+呋喃唑酮、阿莫西林+ 四环素、阿莫西林+ 甲硝唑[2]。我国Hp对阿莫西林（0%～5%）、四环素（0%～5%）、呋喃唑酮（0%～1%）的耐药率依然比较低，而且这些抗生素使用后不易产生耐药[6]。探索由耐药率低的抗生素联合PPI、铋剂组成的经验性四联疗法的根除效果，有利于提高幽门螺杆菌的根除率。本研究采用艾司奥美拉唑镁肠溶片+枸橼酸铋钾片+阿莫西林胶囊+呋喃唑酮片组成的四联疗法，对比不同疗程的根除率及不良反应发生情况有无差异。

由于含有铋剂的四联疗法在延长疗程时可提高幽门螺杆菌的根除率，故第四、第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐的疗程为10 d或14 d，放弃原来的7 d治疗方案。是否治疗的周期越长，幽门螺杆菌的根除率越高呢？本研究对比了10 d和14 d含铋剂四联疗法的根除率和不良反应发生率，结果显示按PP分析，14 d疗法的根除率为94.80%，大于10 d疗法的根除率（91.02%），但统计学上并无差异（P>0.05）；按ITT分析，2组的根除率均高于80%，分别为84.52%和86.90%，亦无统计学差异（P>0.05），与国内外多个研究结果相一致。Maria Pina Dore等人采用含铋四联疗法（泮托拉唑20 mg，四环素500 mg，甲硝唑500 mg，亚柠檬酸铋片240 mg），每日口服2次，对比10 d和14 d的根除率，结果显示按PP分析含铋剂的四联疗法10 d和14 d的根除率分别为95%和96%（P>0.05）；按照ITT分析，2组的根除率均为92%且10 d疗法比14 d疗法的治疗费用少17.65欧元[7]。黄应爽等[8]的研究显示含铋剂的四联疗法（泮托拉唑+枸橼酸铋钾+呋喃唑酮+阿莫西林）在IPP分析中10 d和14 d的幽门螺旋杆菌根除率分别是81.00%，89.00%；在PP分析中10 d和14 d的根除率分别是89.01%、93.68%，均无统计学差异（P>0.05），与本研究结果一致。胡佳丽等的Meta分析亦显示：10ｄ含铋剂四联疗的根除率（ITT分析）为87.77%（95% CI：84.18%～91.37%）；14ｄ含铋剂四联疗的根除率（ITT分析）为87.21%（95% CI：83.90%～90.52%），差异无统计学意义（P>0.05），固定效应模型分析结果2组的不良反应发生率也无明显差异[9]。

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗菌药，具有广谱抗菌作用，对常见的革兰阴性菌与阳性菌均有效，口服后难吸收，因此胃肠道中的药浓度高。其阻断细菌正常代谢的机制是通过干扰细菌的氧化还原酶，对Hp有较高的根除率，且不易耐药[10]，主要的副作用为胃肠道反应及多发性神经炎。阿莫西林是一种最常用的半合成青霉素类抗生素，在酸性条件下稳定，具有很强的穿透细胞膜能力，口服后能迅速和菌体内的转肽酶结合，使转肽酶失活，菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的惟一途径被切断，细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水分不断渗透而胀裂死亡，阿莫西林的不良反应主要是过敏。铋剂的杀菌和抑菌作用机制复杂且尚不明确，可能通过抑制幽门螺杆菌的细胞壁、细胞膜合成，也可能通过抑制细菌三羧酸循环中延胡索酸酶来发挥作用。成虹等人的研究显示：枸橼酸铋钾对幽门螺杆菌标准菌株、临床分离的幽门螺杆菌耐药菌株都有体外抑菌及杀菌作用。体外實验时，枸橼酸铋钾与甲硝唑或者克拉霉素合用，对临床分离的幽门螺杆菌耐药菌株具有协同抑菌或杀菌作用[11]，从而提高根除率，铋剂的主要不良反应是黑便、便秘。多项系统回顾和荟萃分析均显示呋喃唑酮在根除幽门螺杆菌中，具有较高的疗效和较好的安全性[12-13]。有前瞻性研究显示大剂量的阿莫西林联合艾司奥美拉唑二联疗法与常规剂量阿莫西林四联方案取得同样的根除率，且不良反应较少[14]。由此可见，呋喃唑酮和阿莫西林耐药率较低，且有较高的安全性。本研究中，2组的不良反应发生率分别为5.95%，7.14%，停药后1周内上述症状缓解，均无严重不良反应，2组的不良反应发生率无明显差异（P>0.05）。

在我国，不同地区Hp耐药率有着显著差异，第五次专家共识提出，如果能明确本地区某些治疗方案10 d疗程的根除率能够达到90%或者接近90%，则仍可以选用10 d疗法，否则仍推荐四联14 d疗法。本研究中10 d与14 d疗程均可以达到90%以上的根除率，无统计学差异（P>0.05）；不良反应也无明显差异（P>0.05）。根除Hp时，除了考虑疗效和不良反应，还需同时考虑到药物费用和患者依从性[15]。10 d疗法的药物费用低于14 d，且服药天数少，更容易获得患者的配合，故建议本地区根除幽门螺杆菌可选用由艾司奥美拉唑镁肠溶片+阿莫西林胶囊+呋喃唑酮片+枸橼酸铋钾片组成的四联10 d疗法。

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（收稿日期：2023-02-08）