中西医治疗含洛匹那韦/利托那韦的cART方案导致艾滋病高脂血症的研究进展*

王东利,杨春玲,郭会军,李鹏宇,许前磊,刘志斌,金艳涛

(1.河南中医药大学,河南 郑州 450008; 2.河南中医药大学第一附属医院艾滋病临床研究中心,河南 郑州 450000)

艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由于感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的以全身免疫系统严重损害为特征的恶性传染病。截至2021年底,全世界大约有3 840万HIV感染者,当年约65万人死于AIDS[1]。AIDS流行广泛且目前无法根治,现国际上通用的药物疗法是联合抗反转录病毒疗法(combination antiretroviral therapy,cART)。标准cART将3种抗反转录病毒药物组合使用[2],可有效抑制HIV病毒的复制,重建患者的免疫功能,但患者需长期甚至终身服药。服药过程中,在各种原因导致一线cART治疗失败后,世界卫生组织和许多发展中国家都推荐使用利托那韦增强的蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PIs)和两种非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor,NNRTIs)作为二线cART的首选[3-4]。洛匹那韦/利托那韦是我国AIDS免费二线cART方案中唯一的蛋白酶抑制剂,具有疗效显著、不良反应相对较少、耐药发生概率小的优点,在我国应用已10年以上。尽管PIs有着出色的病毒学和免疫学效果,但易引发高脂血症,洛匹那韦/利托那韦与血脂紊乱的关系尤为密切[5-6]。本文对含洛匹那韦/利托那韦的cART方案致AIDS患者高脂血症的中西医治疗研究状况进行综述,旨在为防治艾滋病高脂血症提供参考。

1 西医学对艾滋病相关高脂血症的认识

1.1 高脂血症的诊断标准

高脂血症是由于体内的脂质代谢异常使血浆中一种或几种脂质高于正常的代谢性疾病,定义为血清中总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高和高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL)降低。分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症。在我国,AIDS患者高脂血症的诊断标准与非AIDS一致,即:高甘油三酯血症为TG≥2.3 mmol/L,TC正常;高胆固醇血症为TC≥6.2 mmol/L,TG正常;混合型高脂血症为TG≥2.3 mmol/L且TC≥6.2 mmol/L[7]。

1.2 洛匹那韦/利托那韦致高脂血症的机制

目前洛匹那韦/利托那韦导致AIDS患者发生高脂血症的机制尚不明确,可能包括:①抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白和维甲酸结合蛋白,使外周脂肪细胞的凋亡增加,甘油三酯的储存和脂质释放到血液中减少;②影响固醇调节元件结合蛋白的调控途径,导致甾醇调节元件结合蛋白在肝脏中积聚,使脂肪酸和胆固醇的生物合成增加、瘦素表达减少及胰岛素抵抗;③影响脂蛋白脂肪酶功能,通过PIs上调甘油三酯生物合成所涉及的关键酶的信使核糖核酸产量导致肝脏中富含甘油三酯的脂质体的积累;④抑制载脂蛋白B降解,从而导致富含甘油三酯的脂蛋白的过度产生和分泌;⑤载脂蛋白C-Ⅲ基因与PIs导致血脂异常有关[8-13],具有遗传性。

1.3 发生率及危险因素

相关研究[9]显示,含PIs的cART引起的高脂血症的总患病率为28%～80%。在服用洛匹那韦/利托那韦的AIDS患者中,高脂血症发病率和患病率相对更高。在一项单一使用洛匹那韦/利托那韦治疗AIDS的多中心研究中,从服药第12周开始TC和TG开始显著升高,第104周时高脂血症的累计发生率达到48%[14]。坦桑尼亚一项横断面研究发现,在服用以洛匹那韦/利托那韦为基础cART的AIDS患者中,高脂血症的患病率达到43.9%[15]。西班牙的一项为期12个月的前瞻性队列研究发现,服用以洛匹那韦/利托那韦为基础的cART的AIDS患者,高脂血症的发病率达到65%[16]。

在以洛匹那韦/利托那韦为基础cART的AIDS高脂血症中,高胆固醇血症的发病率较高,为60%～90%;其次是高甘油三酯血症,为10%～50%;混合型高脂血症的发病率低于单纯型。Calza L等[17]对服用以洛匹那韦/利托那韦为基础的cART的AIDS患者进行了为期12个月的前瞻性随访,发现高胆固醇血症、高甘油三酯血症的发生率分别为38.2%和25%。何溪等[18]的前瞻性研究发现,治疗前AIDS患者基线血清TC、TG的比例分别为14.29%、65.06%,在洛匹那韦/利托那韦治疗后,血清TC、TG升高者的比例分别为33.78%、90.79%,与基线相比差异有统计学意义(P<0.05)。在Calza L等的研究中,混合型高脂血症的发生率为15.1%,明显低于单纯型高脂血症的发生率[19]。

1.4 影响因素

《中国成人血脂异常防治指南》[7]指出,年龄较大、男性、中青年妇女、长期高胆固醇及高饱和脂肪酸摄入的人群的高胆固醇血症的发病率较高。甘油三酯水平与种族、年龄、性别、生活习惯(如饮食、运动等)有关,个体内及个体间变异大。在AIDS患者中,高脂血症的发生除了与上述因素相关外,还与cART方案、学历、婚姻状况、CD4+T淋巴细胞计数、血糖水平、贫血等因素有关[17, 20-23]。

Salami A K等[24]发现含PIs的cART引起的高脂血症是其他药物组合的3倍以上。何溪等[25]对比奈韦拉平、依非韦伦、洛匹那韦/ 利托那韦联合两种NNRTIs对初治AIDS患者血脂的影响发现,含洛匹那韦/ 利托那韦的cART引起的TG升高较比奈韦拉平、依非韦伦更明显。Chhoun P等[21]的研究发现男性的高脂血症患病率明显高于女性。Yazie T S等[23]研究发现,年龄≥50岁、身体质量指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2与TC升高显著相关,患有癌症和学历较低与总体血脂异常显著相关。一项在坦桑尼亚开展的横断面研究发现,女性、老年、BMI≥25 kg/m2与AIDS患者的TC升高呈正相关[15]。在Anyabolu E N等[20]的研究中,AIDS患者的血脂异常与CD4+T淋巴细胞计数、贫血正相关。余旻虹等[26]研究发现,AIDS患者的年龄、首次CD4+T淋巴细胞计数、BMI、抗病毒药物、高社会支持水平、已婚状态与血脂异常明确相关。

1.5 西医治疗

控制饮食和改善生活方式是防治血脂异常的基础措施[27]。丁红云等[28]对45例AIDS高脂血症患者发放高脂血症膳食控制方案,对比纳入前后8周的血脂水平,发现饮食调控后患者的TC、TG水平均降低,与干预前对比,差异有统计学意义。Yarasheski K E[27]等的研究发现,抗阻运动训练16周后,AIDS患者的TG水平明显下降。Tsiodras S等[29]调查227例AIDS患者的饮食情况发现,地中海饮食分数和HDL-C正相关,与TG负相关。

当高脂血症病情较重、发病时间较长时,必须要结合药物治疗才能控制病情进一步发展。临床上降脂药物大体分为主要降低TC、主要降低TG,或同时降低TC和TG的药物[7]。其中,降低TC的药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂等;降低TG的药物有贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂等。他汀类和贝特类药物是治疗AIDS相关高脂血症药物的基石[19]。他汀类药物的副作用有肝毒性与肌病(包括肌痛、肌炎与横纹肌溶解)等,在启用他汀类药物治疗时,要定期检测肝功能和肌酸激酶。表现为转氨酶升高、血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高达正常值上限3倍以上,以及合并总胆红素升高患者,应减量或停药;对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者,可在原剂量或减量的基础上进行观察,部分患者的转氨酶在经过原剂量或减量处理后可恢复正常。如果患者有肌肉不适和/或无力,且连续检测肌酸激酶呈进行性升高,应减少他汀类药品剂量或停药[7]。当单用他汀类药物调脂治疗不达标时,可根据情况考虑他汀类联用上述其他任意一类调脂药进行治疗。

国内外学者围绕AIDS相关高脂血症的治疗开展临床科学研究。黄宛香等[30]将215例服用二线cART引发高脂血症的患者分为研究组和对照组,研究组给予阿托伐他汀钙片口服治疗,对照组采用普伐他汀钠片口服治疗,发现阿托伐他汀钙片治疗的临床效果优于普伐他汀钠片。Gili S等[31]对736例接受他汀类药物治疗的AIDS患者进行荟萃分析发现,瑞舒伐他汀10 mg和阿托伐他汀10 mg,降低TC水平最明显;阿托伐他汀80 mg和辛伐他汀20 mg降低LDL水平最明显;普伐他汀10～20 mg和阿托伐他汀10 mg、阿托伐他汀80 mg和辛伐他汀20 mg、阿托伐他汀80 mg升高HDL水平最明显;辛伐他汀20 mg降低TG最明显。由于大部分他汀类药物主要通过p450酶系代谢,如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要通过CYP3A4酶代谢,氟伐他汀主要通过CYP2C9代谢,PIs类药物也主要通过CYP450 3A4代谢,这些与PIs类药物联用可能增加肝脏及肌肉毒性的风险,需慎用。Chastain D B等[32]通过回顾他汀类药物在接受cART治疗的AIDS患者中的药代动力学和临床数据得出结论:AIDS患者使用阿托伐他汀和普伐他汀比较安全,瑞舒伐他汀一般安全,应避免使用氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。

使用贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂治疗AIDS相关高脂血症的研究较少,目前尚缺乏循证医学证据。Aberg J A等[33]将血脂异常的AIDS患者随机分为非诺贝特组和普伐他汀组,在第12周时能达到治疗目标的患者同时接受两种药物治疗。结果发现非诺贝特组患者12周后降低TC的中位数为1.18 g/L。普伐他汀和非诺贝特联合治疗36周后,患者TC平均降低930 mg/L。Chow D C等[34]的研究表明,短期烟酰胺治疗可以改善低HDL-C AIDS患者的内皮功能。Wohl D A等[35]进行了一项为期16周的临床试验,试验组接受鱼油制剂及饮食运动咨询,对照组仅接受饮食运动咨询。在第4周时,试验组的TC平均下降了25%,对照组的TC平均上升了2.8%;在第16周时,试验组的TC平均下降了19.5%,对照组的TC平均降低了5.7%。

2 中医学对于AIDS相关高脂血症的认识

2.1 高脂血症的病因病机

中医学无高脂血症的名称,结合高脂血症的发病机制和临床表现,可将其归于“血浊”“痰湿”“痰瘀”“血癖”“肥胖”等范畴。薛柳华等[36]认为高脂血症主要是脾胃受损、肝失疏泄、肾虚体衰导致痰瘀积聚血脉。张金生等[37]认为高脂血症属本虚标实之证,肝失疏泄、脾胃纳运失常、肾不藏精为本,浊脂内生、侵及血脉为标。杨少山认为高脂血症系本虚标实之证,本虚为肝阴、脾肾,标实为气滞、血瘀、痰凝[38]。谢春光认为高脂血症的基本病机是气机失调,应肝脾论治,补中祛邪[39]。

《艾滋病合并高脂血症中西医协同治疗专家共识》[40]指出,高脂血症的病机是脾胃受损、痰浊内生,或肝失疏泄、气机郁滞,或肾虚体衰、水湿不化,导致痰瘀积聚血脉,从而引起血脂升高。郭会军等[41]等认为,经cART治疗后AIDS患者大多久病体虚,脾胃受损,致水谷肥甘转变为痰浊积聚血脉,形成高脂血症。各医家论治高脂血症的病因病机虽有所不同,但总以肝、脾、肾3脏为其关键。

2.2 辨证分型

在不同的研究中,AIDS相关高脂血症的证型不同。《艾滋病合并高脂血症中西医协同治疗专家共识》[40]将高脂血症辨证分为肝郁脾虚证、痰浊阻遏证、气滞血瘀证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚证。王玉光等[42]分析2 180例cART致高脂血症患者发现,证型以脾虚痰阻证为主,其次为痰浊癖阻证。娄彦梅等[43]对60例cART相关高脂血症患者进行分析,结果发现证候分布以虚证的肾虚证为主,其次为脾虚痰阻和肝肾阴虚证。袁君等[44]分析了50例cART后并发高脂血症的AIDS患者,发现中医证候分布以脾胃虚弱为主。薛柳华等[36]将AIDS相关高脂血症分为痰浊内阻型、 脾虚失运型、肝郁气滞型、肾阳亏虚型。

2.3 治疗进展

中华中医药学会[40]推荐使用逍遥散加减治疗肝郁脾虚证,二陈汤加减治疗痰浊阻遏证,血府逐瘀汤加减治疗气滞血瘀证,附子理中汤加减治疗脾肾阳虚证,杞菊地黄丸加减治疗肝肾阴虚证。李强等[45]采用实用性随机对照研究的试验方法,对50例cART后高脂血症AIDS患者分别给予中医辨证和对照治疗12周,发现中医辨证治疗可以降低TC和LDL水平,对TG的治疗无统计学意义。余曼等[46]将130名AIDS相关高脂血症的患者随机分为艾复康胶囊(热毒蕴结证)/艾可清颗粒(脾肾阳虚证)联合cART组和模拟剂联合cART组,发现在用药后第24、72周,两组TG对比,差异有统计学意义(P<0.05);且在用药第24周以TG升高为主(P=0.025),得出了中成药艾复康胶囊/艾可清颗粒联合cART方案可阶段性改善血脂水平的结论。李强[47]采用随机对照的方法将服cART后患高脂血症的AIDS患者分为消脂颗粒组和血脂康组,通过观察12周血脂水平发现,消脂颗粒可治疗cART后脾虚痰阻型高脂血症,作用强度与血脂康相似。咸庆飞等[48]使用中药颗粒剂治疗60例cART后高脂血症,结果发现中药颗粒剂能改善AIDS患者的血脂水平,提高生存质量,改善患者的中医症状体征,且无不良反应发生。

3 小 结

含洛匹那韦/利托那韦的cART方案呈现出相对更高的高脂血症发病率,且主要是高甘油三酯血症,其次的高胆固醇血症。目前关于洛匹那韦/利托那韦导致高脂血症的发病机制尚不明确,女性患者、较高的年龄、较高的CD4+T淋巴细胞计数、合并高血糖、贫血等均为高脂血症的危险因素。在治疗上,发生高脂血症后cART药物是否停止存在争议,血脂状况较差时必须采用降脂治疗以降低高脂血症对机体的损害,减少发生心脑血管疾病的风险。但降脂常用的他汀类药物与cART药物之间存在相互作用,可供使用的药物种类和用量受到限制,故应在服用洛匹那韦/利托那韦的AIDS患者中加强血脂检测和开展科普知识宣传,倡导健康生活方式和良好的饮食习惯,慎重选择降脂药物。