应重视罗沙司他对血液透析患者肾性贫血的治疗作用

李晴,那开宪

（1.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 100023;2.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 100020）

近年来，慢性肾脏病（CKD）发病率在国内外均有上升趋势，全球平均患病率约14.3%，我国约有1.2亿人患有CKD，患病率高达10.8%。肾性贫血是CKD常见的慢性并发症之一，也是维持性透析患者最常见的并发症之一。研究表明，接受维持性血液透析的慢性肾脏病患者肾性贫血的发生率超过98.2%。临床上治疗肾性贫血的传统有效药物是重组人红细胞生成素（rHuEPO）和铁剂，实践表明其在有效改善肾性贫血的同时存在一定的局限性，原因可能与促红细胞生成素低反应性有关。2018年一种新型的低氧诱导因子——脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他（HIF-PHI）被国家药品监督管理局批准上市。作为首个用于治疗肾性贫血的口服药物，罗沙司他能促进内源性促红细胞生成素（EP0）的产生，显著改善患者Hb水平，且不受炎症状态的影响，并增加机体对铁的吸收、转运和利用，改善铁代谢，减少铁剂的用量，突破了传统治疗药物的局限性，且安全可靠，具有一定的推广价值。

病例

某患者，男性，50岁，5年前因肺炎伴贫血收入某三级医院，被诊断为慢性肾小球肾炎，慢性肾脏病5期，给予维持性血液透析（HD）治疗，因血红蛋白（Hb）较低给予其重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗（初始剂量8000/周），因患者肺部感染致Hb下降过快（108g/L→90g/L），将rHuEPO调整至30000/周，半个月后复查Hb为91g/L。停用rHuEPO，改为口服罗沙司他，150mg/次，3次/周，并将患者转至医联体医院小红门社区卫生服务中心血透室接受进一步治疗。继续行HD治疗，贫血治疗方案为给予罗沙司他，150mg/次，3次/周，口服，并联合蔗糖铁治疗，100mg/次，3次/周，静点。一个月后患者Hb逐渐升高至达标，血清铁蛋白逐渐升高至大于500ng/mL，故停用静脉铁剂。2020年1-3月，患者Hb逐月降低至100g/L以下，铁蛋白居高不下，CRP升高，追问病史得知患者同时口服司维拉姆降磷治疗，考虑Hb降低主要与药物相互作用相关，不排除微炎症状态加重贫血，故停用司维拉姆。2020年4-6月，降磷药物替换为碳酸镧，患者Hb逐渐升高，后波动于100-110g/L之间；铁蛋白较之前明显降低，转铁蛋白饱和度升高，予以口服补铁治疗；CRP呈逐渐升高趋势，炎症状态持续存在。2020年7-9月，患者Hb仍持续降低，经检查与感染有关，故增加罗沙司他剂量至170mg/次，3次/周，后Hb逐渐升高至110g/L以上。2020年10-12月，患者Hb波动在111-124g/L之间，后有下降趋势，铁蛋白、转铁蛋白饱和度均降低，故口服补铁改为小剂量静脉补铁。2021年1-3月，患者Hb逐渐升高并稳定在120g/L左右，故停用静脉铁剂。2021年4-7月，患者因肺部感染导致Hb降低至100g/L以下，随着感染好转，Hb逐渐回升至126g/L。在此期间罗沙司他剂量未调整。2021年8-9月，患者Hb升至130g/L以上，予停用罗沙司他。6周后Hb回降至正常范围。2021年10-11月罗沙司他减量至120mg/次，3次/周，Hb波动在113-115g/L，无炎症状态。2021年12月，患者Hb升高至130g/L以上，停用罗沙司他，8周后Hb降至正常范围。2022年1-3月，患者Hb降至正常后，罗沙司他减量至100mg/次，3次/周。2022年4月，患者Hb再次升高至130g/L以上，再次停用罗沙司他，4周后Hb降至正常。2022年5-6月，罗沙司他减至70mg/次，3次/周，Hb波动于115-121g/L之间，呈降低趋势。2022年7-9月，患者Hb持续降低，罗沙司他加量至100mg/次，3次/周，同时予以小剂量口服补铁治疗，Hb逐渐回升至112g/L。2022年10-12月，患者Hb波动在118-127g/L之间。2023年1月至今，Hb持续波动在116-126g/L之间。目前患者一般状态良好，食欲可，无明显胸闷、气促或头晕等不适。

该患者的治疗过程给我们的启示如下：①罗沙司他改善肾性贫血的效果明显较rHuEPO好。②应用罗沙司他治疗肾性贫血过程中，一定要关注影响Hb的因素，如：感染/炎症、恶性肿瘤、营养不良、甲状旁腺功能、某些药物等。③该患者在应用罗沙司他治疗肾性贫血的同时，应用碳酸司维拉姆降磷治疗，导致Hb降低。故罗沙司他应用过程中应注意药物间的相互作用。④应用罗沙司他治疗肾性贫血时，机体对铁的利用率增加而铁储备降低，故同样需要铁剂的治疗。罗沙司他治疗过程中密切监测CRP、Hb、铁蛋白、转铁蛋白饱和度十分重要，以更好地评估罗沙司他及铁剂的应用。

肾性贫血的危害

慢性肾功能不全极易发生肾性贫血，一旦机体肾脏受到损伤，肾功能可出现不同程度的损害，可直接降低促红细胞生成的能力，导致机体内部的红细胞呈逐步减少趋势，Hb水平也会随之下降，最终导致肾性贫血的发生。此外，慢性肾脏病患者的残余肾无法对贫血引起的缺氧刺激产生足够的应答反应，从而导致其贫血程度持续加重。在慢性肾衰竭的一系列病理、生理过程中，肾性贫血对人体会产生重要影响，可降低患者生活质量，甚至降低其生存率。肾性贫血发生后又会引起心排血量增加、氧转运能力减弱、心脏扩大、心绞痛、心室肥厚、充血性心力衰竭等一系列病理、生理功能障碍。大量研究表明，肾性贫血患者多伴有微炎症状态，通过静脉补铁后可进一步促进微炎症反应出现，若微炎症反应持续存在，则可通过多种途径加重病情。相关资料显示，对维持性血液透析患者实施观察发现，微炎症状态可影响重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗肾性贫血的效果，且微炎症状态可对肾性贫血患者rHuEPO的反应性造成影响。贫血是CKD的主要并发症，可影响CKD患者的生活质量，加速CKD进展为终末期肾病（ESRD），并增加患者死亡风险。根据中国临床试验数据，CKD患者特别是维持性透析患者的贫血患病率可高达91.6%-98.2%。

治疗肾性贫血的传统方法

目前，肾性贫血的传统治疗方式主要包括皮下或静脉注射红细胞生成刺激剂（ESAs）、补铁和输血。红细胞生成刺激剂（ESAs）主要有三代，第一代为重组人促红细胞生成素（rHuEPO），是目前临床改善肾性贫血最常用的药物。红细胞生成刺激剂（ESAs）是一种人体内源性糖蛋白激素，主要在贫血及缺氧时诱导EPO mRNA的数量增加，从而促进红系祖细胞成熟，介导红细胞生成。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》建议，当DD-CKD患者纠正铁缺乏后，Hb≤100g/L时开始使用ESAs。rHuEPO常用剂量为每周50-150U/kg，分1-3次静脉或皮下给药。初始治疗时Hb增长速度控制在每月10-20g/L；若每月Hb增长速度＞20g/L，应减少ESAs剂量的25%-50%。若每月Hb增长速度＜10g/L，应将ESAs的剂量每次增加20U/kg，每周3次。肾性贫血的传统治疗方式可一定程度改善贫血，但临床应用中存在一定的局限性。在CKD患者中，使用ESAs将Hb浓度靶向正常或接近正常范围已被证明会增加血压升高、高血钾、脑卒中、血栓形成和死亡的风险，最严重的不良反应与发生血栓事件的风险显著有关，包括缺血性脑中风、心肌梗死等。而且5%-10%的患者对ESAs反应迟钝或无反应，不能提高铁的吸收利用；传统ESAs制剂需频繁皮下注射，因此产生痛感，导致患者依从性差。铁是合成Hb的主要原料，大部分CKD患者存在铁缺乏，适当补充铁剂可提高Hb水平。但口服铁剂伴随着较大的胃肠道反应，吸收差，多数HD患者需要静脉补铁以达到最佳治疗效果。而铁剂的应用可能会使患者过敏及感染的风险增加。长期应用铁剂会导致患者体内氧自由基的释放量增多，影响机体对铁元素的吸收，从而导致其疗效不理想。长期的静脉补铁也会导致肝脏铁负荷超载，进一步诱导血管氧化应激、内皮功能紊乱等的发生。当Hb＜60g/L时建议输血治疗，但输血有引发溶血反应、过敏、发热、急性肺损伤的风险，甚至会造成疾病传播和血液污染等。

罗沙司他治疗肾性贫血作用机制及临床应用方法

罗沙司他是一种小分子化合物，可逆性抑制PHD活性，模拟机体低氧环境，短暂并呈剂量依赖性诱导HIF稳定表达，从而促进HIF下游靶基因EPO的表达，诱导红细胞生成，改善肾性贫血。此外，罗沙司他可通过促进机体EPOR表达，降低铁调素水平，增加机体对铁的吸收、转运和利用，多靶点综合促进红细胞生成。罗沙司他半衰期为12.8h，每周口服给药2-3次，可以在没有静脉补充铁剂的情况下增加血红蛋白水平。罗沙司他有望减少炎症，更好地利用现有的铁储存增加口服铁的胃肠道吸收。此外，罗沙司他通过HIF对乙酰辅酶A（胆固醇合成所需）及3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（胆固醇限速合成酶）作用，使脂类代谢的标志物得到改善，因此被证明可以降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。对比ESAs，罗沙司他模拟人体生理水平，不仅治疗效果稳定，还避免了大剂量使用ESAs导致的不良反应。一般认为罗沙司他治疗透析患者肾性贫血的起始剂量为100mg（体重＜60kg）或120mg（体重≥60kg），对于体重基数较大、一般状态较差的患者可酌情增加剂量。当Hb＞120g/L时，罗沙司他即可减量，如Hb＞130g/L时停用罗沙司他，Hb可以每4周降低10-15g/L的速度回降，注意定期复查Hb。

应用罗沙司他过程中，要注意罗沙司他与一些药物之间的相互作用：罗沙司他可与司维拉姆相互作用而降低药效，故建议服用司维拉姆后至少间隔1小时再服用罗沙司他。除此之外，与之合用可致其药效降低的药物还有醋酸钙、硫酸亚铁、丙磺舒、吉非罗齐等。他汀类药物与之合用可导致他汀类药物疗效增加。

罗沙司他的安全性及不良反应

全球多个国家多项临床试验研究证实了罗沙司他的有效性和安全性。在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，使用罗沙司他的患者总胆固醇水平下降幅度大于对照组。罗沙司他治疗HD患者肾性贫血的效果较好，有助于改善患者的生化指标，在HD肾性贫血患者中的应用价值较高。根据目前公开的数据显示，罗沙司他总体安全性和耐受性良好。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》指出：基于中国患者的罗沙司他2项Ⅲ期临床研究结果，发生率＞5%的不良事件包括上呼吸道感染、高血压、高钾血症、外周水肿、代谢性酸中毒、恶心、虚弱及转氨酶异常。但与对照组相比，差异均无统计学意义。

罗沙司他与ESAs治疗HD贫血的区别