以喹诺酮类抗菌药为例的混合式药物化学教学创新设计

王海君 孙靖文 崔红霞 王静 卜明

药物化学课程是药学类专业的四大核心课程之一，是重要的专业基础课，也是培养学生新药创制的源头学科[1]。药物化学的主要学习内容包括药物的结构通式及作用机制；药物的发展和构效、构毒关系；药物的合理使用。课程涉及的药物种类繁多、结构复杂、理化性质和作用机制烦琐，学生普遍反映课程枯燥难记忆，学习兴趣较低[2-4]。随着慕课资源的建设和信息技术平台的推广，线上线下混合式教学模式逐渐体现出其优越性[5-7]。利用线上线下混合式教学模式，将线上学习的优势与传统课堂教学相结合，可以有效拓展教学的时间和空间，实现学生信息化和个性化的学习效果，保证了教学目标的高效达成[8-9]。齐齐哈尔医学院药物化学教学团队为了有效提升药物化学教学质量，已在学堂在线平台完成了600 min 药物化学线上课程资源建设，建设了完整的药物化学课程思政案例库，并积极探索将以问题为基础的学习（problem-based learning，PBL）、以团队为基础的学习（team-based learning，TBL）和小规模限制性在线课程（small private online course，SPOC）等多种教学方法和手段在教学过程中的融合。本教学团队在药物化学教学设计上结合混合式教学模式，综合运用问题导向法、案例分析法、自主探索法等多种教学方法，应用药学在线课程、合理用药服务平台、动画演示、专业数据库等信息化资源和手段，并将课程思政教育深度融入教学环节，突出教学重点，突破教学难点，充分调动学生的学习积极性，激发学生的自主学习能力和创新意识，努力提高药物化学课程的教学质量[10-13]。

1 药物化学课程特点与学情分析

药物化学为药学类本科专业的核心专业课程之一，是培养学生新药创制的源头学科。药物化学的主要学习内容包括：（1）药物的结构通式及作用机制；（2）药物的发展和构效、构毒关系；（3）药物的合理使用。药物化学课程包含十一大类药物，药物的结构复杂、理化性质和作用机制烦琐。根据前导课程的学习，学生已经完成《无机化学》《有机化学》《生物化学》等基础课程的学习，具有一定的生理学知识，学生的优势在于了解人体基本的生理代谢过程；掌握了基础化学基本理论与技能，能够进行简单化合物的合成与检测；能够利用校内数据库资源进行文献检索与阅读。学好《药物化学》课程之后，将对后续《药理学》《药剂学》等专业课程的学习打下坚实基础。但是课前调查显示，目前教学中存在一些不足，如学生对专业基础理论课程传统授课方式兴趣不高，并有排斥现象；对药物的作用机制理解不足，创新能力和创新意识较弱，未形成一定的科研思路；对合理用药、安全用药理解不深入；思政教育的融合偏生硬，育人效果并不理想。

2 药物化学教学创新设计

基于课程特点和学情分析，确定药物化学课程的知识、能力和素质三重目标。知识目标：（1）掌握每一类药物的结构及作用机制；（2）掌握每一类药物的构效关系和构毒关系。能力目标：（1）能够认知每一类药物结构特征；（2）能够总结每类药物的构效关系、构毒关系和作用机制；（3）能够进行文献检索和阅读相关药物的文献。素质目标：（1）培养学生的创新意识、提升民族自豪感和创新自信心；（2）培养学生形成严谨的治学态度；（3）培养学生具有合理用药的意识。为达成药物化学课程教学目标，本校药物化学教学团队遵循高等教育药学人才培养规律，采用线上线下混合式教学模式，综合运用问题导向法、案例分析法、自主探索法等多种教学方法，应用药学在线课程、合理用药服务平台、动画演示、专业数据库等信息化资源和手段，突出教学重点，突破教学难点。创新教学设计策略见图1 所示。

图1 药物化学创新教学策略

3 药物化学教学实施与评价

基于药物化学混合式教学模式的创新教学策略，以《药物化学》第十一章第一节“喹诺酮类抗菌药”为例，通过三重教学目标的解构，确定本次课的教学内容：（1）喹诺酮类抗菌药结构通式及作用机制；（2）喹诺酮类药物发展和构效关系；（3）喹诺酮类药物构毒关系；（4）抗菌药物的合理使用。根据本次课程教学目标和以往教学数据统计，确定本次课程的教学重点是结构通式、构效和构毒关系；而喹若酮类药物的构效和构毒关系是本次课程的难点。本次课程采用线上线下混合式教学模式，分为课前、课中和课后三个阶段，其中课前阶段，即线上模式，采用预先布置线上视频、测试题等方式，导入问题，引导学生自主学习；课中阶段，即线下模式，采用课堂上教师讲解，强化师生互动，进行随堂练习，并引导学生解决问题；课后阶段，即线上模式，采用布置作业和文献检索、互评等环节，引导学生拓展学习。具体教学方法与实施过程如表1 所示。

3.1 课前（线上）——问题导入、自主学习

授课教师提前3 天将本次课程的案例视频资源、测试题、课件资料在学习通发布。案例以一名初中生的用药经历导入课程，激发学生学习兴趣，带着问题边思考、边学习。教学以一名初中生被诊断出尿路感染为案例导入课程，因其急于参加户外篮球训练，服用喹诺酮类药物左氧氟沙星而被家长制止。以问题为导向，为什么该同学不能够服用喹诺酮类药物？喹诺酮类药物到底是一类具有怎样结构特征的药物呢？教师可在线检查学生线上资源观看情况，并根据学生的反馈做好授课准备。

3.2 课中（线下）——互动教学、随堂练习

（1）药物结构通式及作用机制：教师通过自制动画演示，将抽象的、微观的药物作用机制形象化，利于学生对纯理论课程的理解，强化重点内容的掌握。本次课程中，教师首先通过展示喹诺酮类药物的结构母核（图2），指出可修饰的结构位点，然后结合自制动画讲解喹诺酮类药物与DNA 螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的关系，阐述该类药物的作用机制，使学生对该类药物有了初步直观的认识。

（2）药物发展与构效关系：在学生了解了药物的作用机制及药物结构通式之后，教师开始讲解第一代喹诺酮类抗菌药——萘啶酸，同时指出其存在的缺点；之后通过对喹诺酮母核的7 位引入哌嗪、吡咯、甲基哌嗪杂环等修饰，得到第二代喹诺酮类抗菌药——吡哌酸、西诺沙星；在此基础上，进一步结构修饰，得到第三代喹诺酮类抗菌药——诺氟沙星、左氧氟沙星等；进一步的结构修饰，开发出第四代喹诺酮类抗菌药——加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等[14-16]。让学生理解药物的发展过程，通过喹诺酮类药物五十多年的发展，对其结构不断地总结和修饰，使该类药物的抗菌活性、抗菌谱、药代动力学性质逐渐趋好。

结合校内专业数据库文献引导学生自主探索喹诺酮类药物的新发展，如北京协和医学院李圩田[17]报道氟代喹诺酮的结构修饰与抗菌活性评价、河南大学沈睿智[18]报道氟喹诺酮-3-N-酰胺类衍生物的合成与抗肿瘤活性，这些研究成果很有可能打破学生对教科书上喹诺酮类药物构效关系的固有认知，激发学生的科研创新热情。鼓励学生利用校内的Scifinder、中国知网等数据库的检索，查找这些文献及相应的论文，理解化合物的设计思想，并追踪其研发的进展。随着十四五规划的进行，国家对生物医药产业自主创新药物的大力支持，希望每一名学生都能够增强民族自信心和创新意识，抓住机遇与挑战，不断地提升创新能力，鼓励学生积极加入新药创新队伍中来，为我国医药产业发展贡献一份力量。

（3）药物结构与毒性关系：教师对该类药物的构效关系和构毒关系的解读，引出喹诺酮类药物的毒性与结构密切相关，3 位羧酸具有酸性，因此避免与茶碱类药物同时使用；3 位羧基、4 位羰基，极易与钙离子、铁离子、镁离子等金属离子形成螯合物，降低了药物的抗菌活性，同时使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和未成年人引起缺钙、贫血等副作用。紧扣理论知识点，及时介绍该类药物合理应用的常识，回归课前预习视频中指出的案例，患者为何不能够使用喹诺酮类药物的主要原因，若服用了该类药物可能出现哪些不良反应。如果患者早上刚刚喝过牛奶，即使可以服用该类药物，抗菌活性也会由于与乳制品中的金属离子螯合而减弱。另外，8 位引入的官能团会产生光毒性，因此服用该类药物要尽量减少户外运动，避免阳光直射，因此，如果患者同学服用了该类药物，应该尽量避免阳光直射，不适宜参加足球训练。以“引入问题—知识解读—解答问题”前后呼应，让学生感受到扎实掌握构效关系、构毒关系的重要性，同时感受到带着问题学习的乐趣，是教学互动效果明显增强。

（4）理解“科学研究是一个不断发展、曲折的变化过程”：结合喹诺酮类药物结构的开发和临床应用特点进一步引申，药物的活性、毒性与其结构密切相关，对于药物的研发，不会因为该药物上市成功而终止，而是通过大量的临床案例、不良反应报告总结与研究，不断加深认识，从而才能更好地指导临床用药安全。2017 年国家药品监督管理局发布了关于修改氟喹诺酮类药物的说明书的公告，要求增加“黑框警告”，警告提示全身用的氟喹诺酮类药物可能引起严重的不良反应，包括肌腱炎、肌腱断裂、周围神经病变、中枢神经系统的影响和重症肌无力加剧[19]。通过该案例，让学生深刻感受到科学研究是一个不断发展、曲折的变化过程。鼓励学生们树立正确的逻辑判断的科学素养，学会对已有认知进行提问，不断地追求科学真理。

（5）关注合理用药：不同类别的药物，在临床使用上具有不同的特点，以合理用药强化学生的职业素养和安全用药思维。基于本校药物化学、药理学和临床药学教学团队共同开发的“合理用药公众号”，鼓励学生积极关注合理用药公众号，掌握各类药物的使用特点，获取更多资讯。

3.3 课后（线上）——拓展延伸

充分利用课上互动学习的热情，进一步巩固理论知识，并激发学生的探索精神，于课后及时进行线上测试及拓展延伸。课后拓展延伸分为两部分内容，（1）发布作业：教师于课后将本次课的作业发布在学习平台，作业题目包含低阶的基本概念、机制的理解，也包含高阶的实践性或综合性习题，鼓励学生利用校内数据库进行文献检索和整理归纳，注重培养学生的应用能力、整合能力。（2）教学评价：学生将完成的作业上传到平台，既可以进行学生互评，也可以采用教师评阅，丰富了教学评价方式。

4 教学效果

基于以上创新教学设计，本教学团队于2022—2023学年第二学期在本校20 级药学专业1 班开展药物化学课程的线上、线下混合式教学，全班62 名学生均完成全过程学习。课程结束后，利用雨课堂投票功能收集学生评价结果。结果显示全班62 名学生的作业完成度达到91%（57/62），作业完成度较高；视频资源的观看以及学生互评等环节，学生的参与度达到100%（62/62）；同时，学生对课程整体教学的满意度达到93%（58/62）。

本文以喹诺酮类抗菌药的线上+线下混合式教学模式融合多种教学手段为例，避免了传统教学过程的填鸭式教学模式，同时依托学堂在线、学习通等平台有效记录了学生的学习参与度和学习效果，丰富了教学评价体系。通过本课程的设计与实践，获得以下收获：（1）通过课前的线上视频资源和测试题目的发布，激发学生对于专业理论课程学习兴趣，并能够带着问题边思考、边学习，紧跟上课内容，逐步找到问题的答案。（2）通过课堂中的有效互动，教师以动画演示的方式，将抽象的药物作用机制形象化，利于学生对纯理论知识的理解，强化重点内容的掌握，为破解理论教学难实施的问题提供了借鉴范例。（3）通过介绍近些年我国科研团队研究关于喹诺酮类药物研究的成果，提升学生的民族自豪感和创新意识，鼓励学生积极投身生物医药产业创新研究中来。（4）培养学生进行正确逻辑判断的科学素养，懂得科学研究是一个不断发展、曲折的变化过程，利用否定之否定规律解释事物发展的过程，鼓励学生学会提问，追求科学真理。

总体来说，将混合式教学模式应用于药物化学课程教学，同时融合丰富的教学手段和思政教育，增强了课程的趣味性，激发了学生的学习热情，学生乐于参与，作业完成度非常高，教学质量得到了有效提升。本教学团队将继续努力探索和完善药物化学课程教学模式，以期培养更多应用型药学专业人才。