非肌层浸润性膀胱肿瘤热灌注化疗有效性和安全性的网状Meta分析

白描，李涛，周思辰，刘颖，刘玉慧

1.陕西省核工业二一五医院药学部，陕西 咸阳 712000；

2.西安交通大学第一附属医院长安区医院泌尿外科，陕西 西安 710000

膀胱癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，临床诊断时以非肌层浸润性膀胱肿瘤(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)为主要表现，发病率居恶性肿瘤第12 位[1]。据统计，我国膀胱癌的发病率约为9 万/年，死亡率为1.69/10 万，且其发病呈现年轻化趋势[2-3]。临床上，NMIBC 患者行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection，TUR)后采用膀胱腔内化疗药物灌注以期降低肿瘤的复发和进展成为主要治疗策略，然而TUR 后仍有60%～70%的肿瘤复发以及部分进展至MIBC[4]；虽然中高危NMIBC行BCG灌注效果显著，但副作用发生风险明显增加[5]。

热灌注化疗(hyperthermic intravesical chemotherapy，HIVEC)是指将化疗药物加热至特定温度，在处于较高温度时与膀胱黏膜组织发生作用，以提高化疗药物的灌注疗效。研究报道，HIVEC 能够较膀胱内常规灌注降低约59%的肿瘤复发风险[6]。虽然既往研究肯定了HIVEC 的临床效果，但目前结论仍不一致。因此，本研究采用网状Meta 分析方法，综合评价NMIBC 患者行不同化疗药物HIVEC 的效果，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或临床对照试验(clinical controlled trial，CCT)。(2)研究对象：根据《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[7]、《欧洲泌尿外科指南》[8]标准诊断为NMIBC 并行TUR 的患者。(3)干预措施：实验组在TUR后行HIVEC治疗，简要步骤如下：患者留置三腔尿管，体腔热灌注仪的进水管和出水管分别连接尿管的两腔，形成循环灌注系统，设定温度40℃～45℃，并设定治疗时间，按照设定速度将装有化疗药物的液体灌入膀胱腔内。对照组在TUR后行常规膀胱内灌注治疗。(4)结局指标：包含复发率和不良反应发生率。

1.2 排除标准 (1)包含肌层浸润性膀胱肿瘤患者的研究；(2)包含其他类型尿路上皮癌的研究；(3)单组率、基础、综述、会议类的文献；(4)采用或更换不同灌注药物者；(5) HIVEC 治疗的循环温度未维持在40℃～45℃；(6)无法获取全文、重复发表或仅有摘要的研究；(7)合并有其他影响研究的疾病。

1.3 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、ScienceDirect、Cochrane Library、中国知网、万方数据、维普网及中国生物医学文献数据库，检索时间均从建库至2022 年7 月，收集关于NMIBC 在TUR 治疗后行HIVEC的对照试验，检索并评估纳入本次研究的参考文献。英文检索词有：hyperthermic intravesical chemotherapy、thermochemotherapy、non muscle invasive bladder cancer、superficial bladder cancer。中文检索词有：热灌注、膀胱肿瘤、膀胱癌。Pubmed 检索策略如下：#1superficial bladder cancer;#2non muscle invasive bladder cancer;#3#1OR#2;#4thermochemotherapy;#5hyperthermic intravesicalchemotherapy; #6Hyperthermia;#7#4OR#5OR#6;#8#3AND#7。

1.4 文献筛选和资料提取 由两名研究者根据标准独立筛选文献以及提取资料，并交叉核对；如遇到分歧，通过与第三者讨论解决。提取的资料包括：作者、国籍、例数、年龄、灌注设备型号、肿瘤分期、干预措施、复发例数、并发症例数、随访时间。

1.5 偏倚分析 由两名研究者对纳入研究的偏倚风险进行独立评估，并交叉核对结果。随机对照试验采用Cochrane 协作网提供的RCT 风险偏倚评估工具[9]进行评价判定，临床对照试验采用ROBINS-I 量表[10]进行偏倚风险评价。

1.6 统计学方法 采用Revman 5.3、Stata 15.1软件和GeMTC 0.14.3 软件进行网状Meta分析。二分类变量资料采用相对危险度(relative ratio，RR)为效应指标并评估其95%CI。当存在闭合环时，采用不一致因子(inconsistency factors，IF)及其95%CI为指标评价各闭合环的一致性，如果其95%CI 包含0，则认为一致性较好，采用一致性模型进行分析；否则认为存在明显不一致性。网状Meta 分析中设定4 条链，迭代次数200 000次，其中前20 000次为退火以消除初始值的影响。以潜在的标尺缩减参数(PSRF)评估收敛性，如果PSRF接近或等于1，提示收敛性满意。绘制排序概率图，评估有效性和安全性。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检出相关文献1 158 篇，通过逐层筛选后最终纳入27 篇研究[11-37]，其中英文7 篇，中文20 篇，包含14 篇RCT，13 篇CCT。行HIVEC治疗的药物有：丝裂霉素、吉西他滨、吡柔比星和表柔比星。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征及偏倚分析 纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的质量评价见表2和图2。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

表2 纳入非随机对照试验的偏倚风险评价Table 2 Assessment of risk of bias for inclusion in non-randomized controlled trials

图2 纳入随机对照试验的偏倚风险评价Figure 2 Assessment of the risk of bias for inclusion in randomized controlled trials

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 网状关系图 4 种不同热灌注药物治疗NMIBC 的网状关系图见图3，共形成2 个闭合环。连接线的粗细表示研究数目的数量，圆点的大小表示干预措施的合并样本量。

图3 网状关系图Figure 3 Network relationship diagram

2.3.2 不一致性检验 对纳入研究进行不一致性检验，节点分析模型显示不一致因子IF 为-1.41～0.08，各95%CI 均包含0，提示各指标直接比较和间接比较结果一致，因此采用一致性模型进行分析。

2.3.3 复发率 术后1 年复发率比较，HMMCvsHTHP、HEPI、HG、常规灌注的RR (95%CI)分别为1.00(0.23，6.18)、0.75(0.05，11.57)、2.19 (0.43，11.50)、0.26 (0.07，0.84)；HTHPvsHEPI、HG、常规灌注的RR(95%CI)分别为0.75(0.04，9.99)、2.17(0.46，8.72)、0.26(0.06，0.73)；HEPIvsHG、常规灌注的RR(95%CI)分别为2.93(0.18，49.48)、0.36(0.03，3.88)；HGvs常规灌注的RR (95%CI)为0.12 (0.03，0.45)。排序结果依次为常规灌注＞HEPI＞HTHP＞HMMC＞HG，见图4A。术后2年及以上复发率比较，HMMCvsHTHP、HG、常规灌注的RR (95%CI)为1.17 (0.62，2.15)、1.18 (0.61，2.27)、0.35 (0.22，0.53)；HTHPvsHG、常规灌注的RR(95%CI)分别为1.00(0.53，1.93)、0.30(0.19，0.46)；Gvs常规灌注的RR (95%CI)为0.30 (0.17，0.49)。排序结果依次为常规灌注＞HMMC＞HTHP＞HG，见图4B。

图4 干预措施有效性和安全性排序图Figure 4 Ranking of effectiveness and safety of the intervention

2.3.4 不良反应发生率 不良反应两两比较，HMMCvsHTHP、HEPI、HG、常规灌注的RR(95%CI)分别为0.51(0.08，2.85)、1.09(0.03，35.60)、4.46(1.00，22.07)、1.21(0.43，3.36)；HTHPvsHEPI、HG、常规灌注的RR (95%CI)分别为2.18 (0.06，90.25)、8.95 (1.38，71.92)、2.39(0.57，11.56)；HEPIvsHG、常规灌注的RR(95%CI)分别为4.18 (0.11，147.74)、1.10 (0.04，29.83)；HGvs常规灌注的RR(95%CI)为0.27(0.07，0.94)。排序结果依次为HTHP＞HMMC＞常规灌注＞HEPI＞HG，见图4C。

2.4 发表偏倚分析 针对1年复发率和2年及以上复发率主要结局指标进行偏倚分析，图形结果对称，分布在漏斗内部，提示发表偏倚可能性较小(图5)。

图5 偏倚风险漏斗图Figure 5 Funnel plot of risk of bias

3 讨论

本研究率先采用网状Meta 分析方法系统评价不同化疗药物热灌注治疗NMINC行TUR后的有效性和安全性，主要从1 年复发率、2 年及以上复发率和不良反应发生率方面进行评估。研究发现，吉西他滨、丝裂霉素、吡柔比星热灌注均能改善NIMBC患者预后；其中以吉西他滨疗效最佳，且安全性最好。

临床上，NMIBC 患者采用TUR 术后膀胱腔内化疗药物灌注为主的治疗方法，但是存在肿瘤复发、进展以及副作用明显的缺陷[4-5]。因此，有必要寻求新的NMIBC 治疗方法。临床研究数据表明，HIVEC 能有效降低膀胱肿瘤的复发率。LAMMERS等[6]研究报道HIVEC组的复发率比MMC常温灌注组降低59%。另有研究表明，HIVEC 和常温灌注化疗的2 年肿瘤复发率分别为17.1%和57.5%，10 年无病生存率分别为53%和15%[38]。在2021 年发表的一篇包含879 例NMIBC患者的Meta分析中发现，HIVEC治疗NMIBC的有效性优于常温膀胱灌注化疗，可显著降低两年内肿瘤复发率，且不增加毒副反应[39]；然而，不同药物HIVEC治疗的有效性和安全性差异仍不清楚。

HIVEC 治疗NMIBC 行TUR 后的有效性获益主要集中在复发率的降低上。本研究结果显示，在1 年复发率方面，吉西他滨、表柔比星、吡柔比星、丝裂霉素HIVEC 治疗均优于膀胱常规灌注组，吉西他滨、吡柔比星和丝裂霉素组的差异具有统计学意义；根据疗效指标累积排序概率秩次显示，吉西他滨HIVEC治疗NMIBC 的1 年复发率最低。在2 年及以上复发率方面，所有药物HIVEC 治疗均优于常规灌注，其中以吉西他滨HIVEC 可能获益最为显著。由此可推论，NMIBC 患者TUR 后选择吉西他滨作为HIVEC 药物可能取得更为满意的临床效果。在不良反应发生率方面，吡柔比星、丝裂霉素HIVEC 后不良反应的发生风险较常规灌注增加，然而差异无统计学意义；表柔比星、吉西他滨HIVEC 后并未增加不良反应发生率，其中以吉西他滨安全性最佳。由此可知，吉西他滨HIVEC后能取得满意临床效果的同时，并未增加药物相关不良反应；同时，HIVEC 治疗需避免采用吡柔比星和丝裂霉素。然而，受纳入研究样本量的限制，上述结论仍需进一步论证。

本研究存在的局限性：(1)本Meta 分析中纳入的研究中包含RCT 和CCT，不可避免地产生方法学偏倚，增加研究的异质性。(2)纳入研究的样本量普遍偏小，可能存在小样本效应，对结果产生影响。(3)纳入研究中仅包含已发表中英文文献，可能存在语言偏倚以及灰色文献的支持。(4)纳入研究间HIVEC 药物剂量、保留时间及使用周期存在差异，可能存在偏倚。(5)纳入研究间膀胱常规灌注药物种类尚不统一，仍需后续研究证实。(6)纳入研究间的肿瘤分期、病理分级尚不一致，降低了评价力度。

综上所述，现有证据表明，目前HIVEC 治疗药物均能降低NMIBC 患者的1 年和2 年及以上肿瘤复发率，以吉西他滨效果最为显著。然而，HIVEC 后吡柔比星和丝裂霉素毒副作用随之增加，临床上应谨慎选择。受纳入研究质量的限制，本结论仍需后续研究进一步证实。