冷疗法预防多柔比星脂质体治疗儿童白血病所致口腔黏膜炎的效果研究

王燕青,诸纪华,陆亚红,童婵娟,李 菊

浙江大学医学院附属儿童医院,浙江杭州 310003

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是口腔黏膜的炎症或溃疡性病变,是恶性肿瘤化学治疗(以下简称化疗)相关的并发症,在恶性肿瘤患儿化疗后,OM发生率为40%～90%[1-2]。OM不仅影响白血病患儿的生理功能,而且会影响化疗方案的进一步实施,延长住院,甚至会因口腔感染引起脓毒血症而危及患儿的生命[3-5]。随着化疗方案的不断完善,新型化疗药物多柔比星脂质体在急性淋巴细胞白血病治疗中得到了广泛应用,OM是多柔比星脂质体常见的不良反应之一。《中国癌症症状管理实践指南——口腔黏膜炎》[6]指出,口腔冷疗法可降低化疗药物所致成人的OM发生率,减轻疼痛程度,推荐使用口含冰块或冰水预防OM的发生。口腔冷疗法是利用低于人体温度的物质作用于口腔内(或外),通过神经传导引起口腔血管收缩,以达到消炎、止痛、增加舒适度等作用,从而减轻化疗对口腔黏膜造成的不良影响[7]。目前,国内研究者较多探索冷疗法预防化疗药所致成人患者OM发生的效果,较少涉及多柔比星脂质体治疗儿童白血病所致OM的预防研究。为此,本研究基于患儿唾液pH值自制冷疗口腔漱口液,并应用于多柔比星脂质体治疗儿童白血病所致OM的预防中,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准,伦理审批号:2022-IRB-0310-P-01。选取2020年1月至2022年10月行多柔比星脂质体化疗的急性淋巴细胞白血病患儿为研究对象。纳入标准:符合急性淋巴细胞白血病诊断标准;年龄3～18岁;第1次使用多柔比星脂质体治疗;口腔黏膜没有破损、感染、溃烂和寒冷变态反应等;患儿家长知情同意,并在告知书上签字。排除标准:不能含漱者;家庭成员或患儿依从性差,不能落实护理要求者;再次使用多柔比星脂质体治疗者。脱落标准:中途退出或因病情不能继续治疗者;干预期<24 d。前期预试验显示,急性淋巴细胞白血病患儿采用多柔比星脂质体化疗后,其OM发生率为73.3%,采用基于患儿唾液pH值自制冷疗口腔漱口液护理后,其OM发生率为40.0%。根据样本估算参数:双侧α=0.05,β=0.1,用PASS11软件计算得出,样本量共约84例,考虑样本脱落可能,确定本研究样本量为100例。按随机数字表法将符合纳入和排除标准的患儿100例分为对照组和观察组,各50例,干预过程未发生脱落病例。两组患儿一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表 1。

1.2 预防OM的方法

患儿化疗期间至化疗后骨髓抑制期结束(一般24 d左右,血常规检查结果基本恢复正常范围)均按照要求进行漱口。每次漱口液摄取量根据年龄设置,3～<5岁患儿每次摄取量8～12 mL,5～<10岁患儿每次摄取量13～17 mL,10～18岁患儿每次摄取量18～22 mL,以患儿舒适、漱口液不外溢为限,每2 h 1次,避开夜间睡眠时段(夜间睡眠时间一般8～10 h),白天若患儿处于睡眠状态则延后至患儿清醒再进行操作,同时每次进食后漱口,每次漱口时间2～3 min。每日8:00、16:00在漱口后即予制霉菌素甘油涂口腔,同时,遵医嘱每日服用B族维生素。一旦出现严重OM,除上述措施外,遵医嘱予重组人表皮生长因子外用液局部喷洒促进创面愈合。

1.2.1对照组

采用常规方法进行口腔漱口。口腔漱口液选择以每日清晨漱口前对唾液pH值检查结果为依据:pH值6.6～7.1,选用常温开水漱口;pH值<6.6,选用常温2.5%碳酸氢钠水漱口(由5%碳酸氢钠注射液加灭菌注射用水1∶1稀释而成);pH>7.1,选用常温2%硼酸漱口液漱口。

1.2.2观察组

采用基于患儿唾液pH值自制冷疗口腔漱口液进行口腔漱口。口腔漱口液选择同对照组,但漱口液经冰箱0℃冷藏,漱口前用消毒后的水温表对漱口液进行温度测试,温度达到0℃再进行漱口。用于制作冷疗漱口液的冰箱内置抽屉每周用500 mg/L施康消毒液浸泡消毒1次。

1.3 疗效判定

患儿住院期间由研究人员根据判定标准对其进行现场评估,骨髓抑制期未结束的出院居家患儿,研究人员通过微信视频每天对患儿进行评估。

1.3.1OM发生及严重程度评估

采用美国放射治疗肿瘤协作组织(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)黏膜急性反应标准[8]评估患儿口腔情况。OM根据口腔黏膜红斑、溃疡及进食困难等方面的情况,分为5个评分等级。0级:口腔黏膜正常;Ⅰ级:黏膜出现红斑,没有溃疡,有轻微疼痛,不影响进食;Ⅱ级:黏膜红斑明显,伴散在溃疡,疼痛较严重,可进食半流质;Ⅲ级:出现大面积溃疡,疼痛严重,仅能进食流质;Ⅳ级:出现片状溃疡,疼痛剧烈,无法进食。

1.3.2疼痛评估

采用面部表情疼痛评估法(Wong-Baker Faces Pain Scale Revision,FPS-R)[9]进行评分。FPS-R是患儿对整体疼痛程度进行从 0分(无痛)到 10分(最严重)描述。

1.3.3不良事件

口腔局部长时间的冷刺激可引起口唇麻木、牙痛、寒战、头痛等不良反应[10],部分低龄患儿,还可能出现误吸漱口液等问题,本研究根据上述反应及问题发生情况判断观察组患儿的不良事件情况。1例患儿发生多种不良反应或出现误吸现象,不良事件统计时均计为1例。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿化疗后OM发生等级及发生率比较

两组患儿化疗期间至化疗后骨髓抑制期结束,观察组患儿OM严重程度轻于对照组,OM总发生率低于对照组,见表2。

表2 两组患儿化疗后OM发生等级及发生率比较

2.2 两组患儿FPS-R评分比较

化疗后骨髓抑制期结束时,观察组OM患儿疼痛程度要轻于对照组,经比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患儿FPS-R评分比较

2.3 观察组患儿不良事件发生情况

观察组患儿化疗期间至化疗后骨髓抑制期结束,实施冷疗法后未发生相关不良事件。

3 讨论

3.1 冷疗法可有效降低多柔比星脂质体治疗所致OM发生率及严重程度

多柔比星脂质体与普通多柔比星注射液相比,具有抗肿瘤作用增加、药物半衰期延长、心脏毒性低等优点,但其所带来的OM发生率较高[11],这可能与多柔比星脂质体半衰期长、清除率低、体内循环滞留时间长的特点有关[12]。目前,临床上预防多柔比星脂质体引起的OM方法较多,但由于患儿年龄较小,多采用常规方法进行口腔漱口。但由于该常规方法的漱口液为常温状态下,预防效果不是很理想。口腔冷疗法在使口腔组织及黏膜血管收缩同时,会使血流速度减慢,血流量相应减少,口腔组织内化疗药物分布浓度也会随之降低,在一定程度上可以减轻化疗药物带来的不良反应。指南[6]只推荐口腔冷疗法用来预防接受大剂量美法仑及5-氟尿嘧啶化疗所致OM,对冷敏感者及老年患者不推荐使用。儿童作为一个特殊的群体,对口腔冷疗法依从性较低,且由于其口腔黏膜相对敏感,容易发生冻伤等不良事件。为此,本研究基于前期对患儿预试验的临床经验,让观察组患儿在对照组常规口腔护理基础上,采用自制0℃漱口液漱口,对比两组患儿OM总发生率及OM严重程度,结果显示两组患儿化疗期间直至化疗后骨髓抑制期结束,观察组患儿OM严重程度轻于对照组,OM总发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。这提示冷疗法可有效降低多柔比星脂质体治疗的患儿OM发生率及严重程度。

3.2 冷疗法可有效减轻OM疼痛程度

口腔内的组织和神经一旦受到低温刺激,感觉疼痛的神经传导就会变慢,甚至出现不传导现象,可以达到有效减轻或阻断疼痛的作用[13]。本研究结果显示,两组OM患儿化疗后骨髓抑制期结束时,观察组疼痛程度明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.001)。这说明冷疗法可有效减轻OM疼痛程度。

3.3 自制冷疗口腔漱口液安全性高

长时间的口腔冷疗法会造成口腔黏膜受损,患儿不易接受,故本研究采用多次使用(每2 h 1次)短时间含漱(约2～3 min)的方法,以提高患儿尤其是低龄儿童的依从性。从不良事件发生情况来看,观察组患儿实施冷疗法后未发生相关不良事件,提示此方法在患儿中应用可行性高且安全。