天麻止痫汤分别联合托吡酯和卡马西平治疗对癫痫患者记忆能力及甘丙肽、铁调节转运体1的影响

姚秀娜

濮阳市第三人民医院神经内科（濮阳 457000）

癫痫是由于大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病［1-3］。目前，药物、外科手术、神经电刺激均是常见的治疗方式，其中抗癫痫药（antiepileptic drugs，AEDs）是主要治疗方式，且绝大多数患者经合理、规范化AEDs治疗后能够控制发作，甚至治愈［4-5］。除了传统AEDs（如卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥），新型AEDs（如托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等）不断问世，并以抗癫痫适应证广泛、良好药代动力学、高安全性、药物间相互作用少等优点受到临床医生及患者的青睐。但无论何种AEDs均不可避免有其不良反应并且长期应用药物的安全性仍存在问题，而中医治疗方法诸多、不良反应少，可能是一种辅助治疗选择。在此背景下，本研究探讨了天麻止痫汤分别联合托吡酯和卡马西平治疗对癫痫患者记忆能力及甘丙肽、铁调节转运体-1（iron exporter ferroportin 1，IREG1）的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2019年6月—2022年6月收治的癫痫患者85例，其中21例予天麻止痫汤联合托吡酯治疗（A组），23例予天麻止痫汤联合卡马西平治疗（B组），22例予托吡酯治疗（C组），19例予卡马西平治疗（D组）。本研究已得到我院伦理委员会审核批准。4组一般资料如性别、年龄、病程、发作类型、病因均无明显差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 4组一般资料比较±s，［n（%）］

表1 4组一般资料比较±s，［n（%）］

组别性别（男/女）/例年龄/岁病程/年发作类型（强直阵挛/失神/复杂部分性）/例病因（原发性/继发性）/例A组（n=21）12/927.63±5.495.89±1.5016/3/212/9 B组（n=23）14/927.91±5.726.02±1.3918/3/213/10 C组（n=22）12/1028.28±6.365.98±1.4315/5/212/10 D组（n=19）11/828.49±6.515.79±1.2814/3/210/9 F/χ21.2344.6720.1091.3752.455 P 0.5310.4220.9550.1640.167

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①经既往病史、临床表现、脑电图检查等确诊为癫痫；非难治性癫痫；②行头颅CT或MRI证实无颅内占位性病变、血管畸形或其他进行性中枢神经系统疾病；③非难治性癫痫；④近1个月内无抗炎药、AEDs等服用史；⑤入组前一个月癫痫发作≥2次；⑥患者对本研究知情同意。

排除标准：①有明确病因的急性症状性发作；②伴有严重基础疾病；③合并其他精神疾病；④对本研究药物过敏者；⑤依从性差、病历资料不完整者；⑥孕育期女性。

1.3 治疗方法

A组：采用天麻止痫汤联合托吡酯（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20213269，25 mg）治疗。托吡酯初始剂量25 mg/d，分1～2次口服，之后依据患者病情进行药量的增减，最后维持在4～8 mg/（kg·d），持续治疗12周；天麻止痫汤方剂组成：天麻15 g，柴胡12 g，浙贝母、法半夏、牡蛎、石菖蒲各10 g，地龙6 g；由我院制剂室统一煎制，每副方剂制成2袋，200 mL/袋，1袋/次，2次/d；1个疗程为4周，连续治疗3个疗程。

B组：采用天麻止痫汤联合卡马西平（常州康普药业有限公司，国药准字H32021277，0.1 g）治疗。卡马西平初始剂量100 mg/次，2次/d，连续服用1周增加100 mg继续治疗，直至患者出现疗效方可停止药量的增加，治疗周期为12周；天麻止痫汤方剂组成、用法、用量等与A组一致。

C组：采用托吡酯治疗，用法、用量及治疗时间同A组。

D组：采用卡马西平治疗，用法、用量及治疗时间同B组。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判定 根据《中药新药临床研究指导原则》中癫痫临床疗效评定标准对疗效进行评定［6］。以（临床控制+显效+有效）计算临床总有效率。

1.4.2 癫痫发作情况 记录患者治疗前后癫痫发作次数、癫痫发作持续时间。

1.4.3 中医症候积分 分别于治疗前、疗程结束时对惊厥、头痛、头晕、神萎、肢体无力、五心烦躁、健忘等主次症按无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重度（3分）分为4级，分数越高代表症状越严重。

1.4.4 记忆功能 采用韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS）测量长时、短时和瞬时记忆3个方面，共10个条目测验，计分采用记忆商数（Memory Quotient，MQ）方法，正常记忆商数为90～110，分值越高表明记忆功能越好。

1.4.5 血液指标检测 分别于治疗前后抽取患者空腹外周静脉血，采用ELISA法检测血清甘丙肽水平，采用蛋白免疫印迹方法检测IREG1蛋白的相对表达量。

1.4.6 统计不良反应情况，包括头晕、头痛、嗜睡、肢体麻木、胃肠不适。

1.5 统计学方法

建立Excel数据库，采用SPSS 21.0统计软件进行分析，检验标准α=0.05；计量资料表示为“±s”，多组间比较采用单因素方差分析，两两组间比较进行独立t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料表示为例数（百分比），组间比较采用χ2检验，检验标准α=0.05。

2 结 果

2.1 4组临床疗效比较

4组治疗总有效率和完全控制率比较无明显差异（P＞0.05）。两两比较，A组总有效率高于C组和D组（P＜0.05），B组总有效率高于C组和D组（P＜0.05），A组和B组总有效率无差异（P＞0.05）。见表2。

表2 4组临床疗效比较 n（%）

2.2 4组中医症候积分及癫痫发作情况比较

相较于治疗前，治疗后4组的中医症候积分、癫痫发作次数及发作持续时间减少（P＜0.05）。各组治疗后中医症候积分、癫痫发作次数及发作持续时间进行两两比较，均有差异，A组、B组中医症候积分、癫痫发作次数及发作持续时间均少于C、D组（P＜0.05），A组也低于B组（P＜0.05），见表3。

表3 4组中医症候积分及癫痫发作情况比较±s

表3 4组中医症候积分及癫痫发作情况比较±s

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与D组比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05；与B组比较，aP＜0.05

组别中医症候积分癫痫发作次数/（次/月）癫痫发作持续时间/（s/次）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组（n=21）15.13±3.085.04±0.91△*#a6.05±1.731.33±0.51△*#a86.37±10.1923.59±3.14△*#a B组（n=23）14.97±3.227.25±1.13△*#6.11±1.863.02±0.69△*#85.84±9.8231.87±4.66△*#C组（n=22）15.05±2.978.17±1.215.98±1.723.69±0.5786.05±9.7645.81±5.74 D组（n=19）14.76±3.299.21±1.286.09±1.894.12±0.4585.39±11.2649.17±5.84 F 0.05149.6120.02395.8830.032121.260 P 0.985＜0.0010.995＜0.0010.992＜0.001

2.3 4组记忆功能及生活质量比较

A组、B组、C组和D组患者治疗前后WMS量表各项得分及MQ值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。A组患者治疗后视觉再认、图片回忆、视觉再生、联想学习、理解、顺背和倒背数字和MQ值均较治疗前升高，且高于其他3组（P＜0.05）。见表4。

表4 4组治疗前后WMS量表评分比较 （±s），分

表4 4组治疗前后WMS量表评分比较 （±s），分

指标观测时间A组（n=21）B组（n=23）C组（n=22）D组（n=19）FP长时记忆常识治疗前4.67±0.984.66±1.024.62±0.994.49±1.020.0580.981治疗后4.72±0.934.66±0.984.65±1.014.59±1.070.1430.934定向治疗前4.95±0.124.98±0.104.99±0.084.97±0.100.6170.606治疗后4.97±0.115.00±0.095.00±0.114.98±0.110.4440.722数字顺序治疗前10.25±2.3310.72±2.369.91±2.8010.48±2.540.0150.997治疗后10.65±2.1010.75±2.2410.73±2.2910.79±2.180.4110.746短时记忆视觉再认治疗前10.17±2.0410.47±1.9810.54±1.9410.55±1.940.0120.796治疗后12.46±2.87△10.70±2.3110.43±2.6610.10±2.2610.901＜0.001图片回忆治疗前9.48±2.789.73±3.309.75±3.199.78±2.980.0080.999治疗后12.87±3.10△10.17±2.349.54±3.259.64±2.675.1610.003视觉再生治疗前9.71±2.189.95±3.159.92±3.049.91±3.170.0031.000治疗后11.46±3.21△10.14±2.269.85±2.179.76±2.054.0900.039联想学习治疗前7.75±1.077.81±1.897.82±1.938.11±1.570.1530.927治疗后9.03±1.58△7.85±1.247.75±1.317.95±1.164.6420.005触摸治疗前13.16±3.6713.38±3.3413.41±3.5613.18±2.980.0200.996治疗后13.28±3.2813.18±3.8213.23±4.01△13.02±2.750.0120.998

续表

表4 4组治疗前后WMS量表评分比较 （±s），分

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

指标观测时间A组（n=21）B组（n=23）C组（n=22）D组（n=19）FP短时记忆理解治疗前11.17±1.2511.18±2.3811.33±2.4011.39±2.180.0320.992治疗后12.73±2.98△11.61±1.7911.82±1.8611.94±1.656.5700.041瞬时记忆顺背和倒背数字治疗前7.81±1.957.94±1.317.95±1.457.84±1.250.0290.993治疗后9.89±2.35△7.93±1.227.83±1.117.58±1.1217.829＜0.001 MQ治疗前107.63±14.26108.89±17.02109.10±16.26107.87±16.850.0230.995治疗后118.93±15.48△110.31±15.17109.46±19.73105.98±15.634.9260.003

2.4 4组血液指标检测结果比较

与治疗前相比，4组治疗后甘丙肽水平明显升高（P＜0.05），IREG1蛋白表达量降低（P＜0.05）。A组治疗后甘丙肽水平高于其他3组，IREG1蛋白表达量低于其他3组（P＜0.05）。见表5。

表5 4组治疗前后血液指标变化比较 （±s）

表5 4组治疗前后血液指标变化比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与D组比较，*P＜0.05；与C组比较，#P＜0.05；与B组比较，aP＜0.05。

组别甘丙肽/（ng/L）IREG1蛋白表达量治疗前治疗后治疗前治疗后A组（n=21）121.34±15.67296.03±34.97△*#a1.91±0.241.49±0.11△*#a B组（n=23）121.08±16.15235.27±29.36△*#1.89±0.271.65±0.15△C组（n=22）119.73±17.45197.84±23.84△*1.83±0.291.69±0.12△D组（n=19）120.91±18.65165.73±24.74△1.95±0.321.73±0.16△F 0.03877.8380.65912.302 P 0.990＜0.0010.580＜0.001

2.5 4组不良反应情况比较

4组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 4组不良反应情况比较 ［n（%）］

3 讨 论

癫痫是神经科常见病、多发病，具有突然发生、反复发作的特点，若不及时治疗，病灶会影响患者脑部及其他组织结构，对患者身体健康造成伤害［7-8］。目前，癫痫的治疗仍以口服AEDs为主，且药物种类多样，分为传统AEDs和新型AEDs两类，二者各有优势及不足，如何选择AEDs一直是临床研究的热点。

卡马西平作为传统AEDs，是癫痫发作的首选药物［9］，但卡马西平口服吸收速度比较慢，而且在体内的代谢过程复杂，在个体中疗效差异极大。托吡酯是一种新型广谱AEDs，经口服后吸收速度快，且药代动力学呈线性，可通过多重机制阻碍癫痫发作的扩散［10］，具体表现为：（1）通过隔断电压门控性钠离子通道，限制神经元放电，从而缩短痫样放电持续时间、降低动作电位数目；（2）可通过增加GABA激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，促进GABA介导的神经抑制作用；（3）可降低AMPA受体的活性，减轻兴奋性神经毒性。而AEDs降低致痫神经元兴奋性的作用缺乏特异性，会降低正常神经元的兴奋性，从而损伤包括记忆的认知功能［11］。此外，癫痫药物治疗的疗程一般较长，不可避免地会产生不同程度的不良反应及耐药现象，影响治疗效果。朱亚峰等［12］的研究表明，托吡酯单药治疗癫痫部分性发作的疗效及安全性优于卡马西平；而胡萌等［13］认为，不同AEDs均可造成患者不同程度的记忆障碍，卡马西平单药治疗对癫痫患者的记忆功能基本无损害作用，而采用托吡酯的组别对患者的认知功能损害明显。因此，为了缓解不良反应、提升治疗效果，AEDs与中药联合治疗，成为研究的热点。

中医理论认为，癫痫属“痫症”范畴，病因与肝肾阴虚、肝风内动、脾虚失运、痰浊内生、痰扰清窍等有关［14］，治疗上应以熄风定痫、健脾化痰、通络醒脑等为主要原则。本研究所用天麻止痫汤方中，天麻具有息风止痉，平抑肝阳、祛风通络之效；柴胡可疏散退热、疏肝解郁，与天麻同为治疗主要药物；浙贝母、法半夏一寒一热，具有化痰散结之功；牡蛎平肝潜阳、重镇安神，与浙贝母同用可专散痰结，地龙清热息风止痉，加用可专善通络，二者助力可化痰通络；石菖蒲具有开窍豁痰，醒神益智，化湿开胃的功效。全方共奏疏肝理气、熄风止痉之效。本研究对比了天麻止痫汤分别联合托吡酯（A组）或卡马西平（B组）治疗癫痫的临床效果，结果显示：4组治疗总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与纳入样本量较少有关。但两两比较发现A组总有效率显著高于D组，且A组治疗后中医症候积分、癫痫发作次数及发作持续时间明显少于其他3组（P＜0.05）；同时4组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。提示天麻止痫汤联合托吡酯或卡马西平治疗癫痫的总有效率、安全性均较好；而前者癫痫完全控制率更高，更有利于临床症状的改善。分析原因：单一托吡酯癫痫的疗效稍好于卡马西平，联合天麻止痫汤后产生的协同作用，又会使这种优势更加凸显。

甘丙肽是脑内重要的神经肽之一，具有广泛的神经生物学功能，且越来越多的研究证实甘丙肽及其受体参与癫痫的发生、发展，其水平降低往往提示中枢神经存在病理性改变［15］。IREG1是一种与脑内铁调节相关的蛋白，有研究表明其参与了癫痫的发生、发展［16］。本研究中，A组治疗后甘丙肽水平明显高于其他3组，IREG1蛋白表达量显著低于其他3组（P＜0.05）。这也从分子生物学角度证实了天麻止痫汤联合托吡酯在减轻癫痫发作程度及神经功能损伤方面更具优势。

综上所述，天麻止痫汤联合托吡酯或卡马西平治疗癫痫的总有效率、安全性均较好，且对患者记忆能力影响较小；而前者在提高癫痫完全控制率、改善癫痫症状、减少癫痫发作次数及发作持续时间、抑制甘丙肽和IREG1异常表达方面更具优势。