血清H-FABP、Ang-1在急性大血管闭塞性卒中静脉溶栓桥接支架取栓患者预后评估价值

吴肖锋 陈丽薇 张 浩

黄河三门峡医院神经内科（三门峡 472000）

尽管在过去的30年急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的救治取得了重大进展，但至今AIS仍然是导致全球人口长期残疾和死亡的主要原因之一。30%～40%的AIS与大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）有关，包括颈动脉和大脑中动脉闭塞。静脉溶栓对AIS-LVO 的血管再通率仅为7%～30%［1］。对于静脉溶栓治疗窗内的AISLVO 患者，采取静脉溶栓联合机械取栓的桥接治疗得到专家的推荐，认为这种治疗方法可减少血栓负荷，减少取栓次数，同时还可溶解远端末梢血管的细小栓子，对改善患者的预后有利［2］。除了桥接机械取栓，还有直接机械取栓，并且在机械取栓过程中，除了有支架取栓装置外，还有中间/抽吸导管、球囊导引导管等装置，联合使用这些取栓装置可能改善患者的临床结局。因此，术前早期预测桥接机械取栓AIS-LVO 患者的预后，有助于制定针对性的临床治疗策略，使患者的临床获益和经济效益得到最大化。心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）被认为是急性心肌梗死的新的特异性血清标志物，有研究指出，术前患者血清H-FABP浓度是直接经皮冠状动脉介入治疗术后6个月患者发生主要心血管不良事件的独立危险因素［3］。但关于H-FABP与缺血性卒中的关系研究文章较少，且争议较大。多项研究均表明，Ang-1对于急性缺血性卒中预后具有良好的预测价值，如闫薪如等［4］的研究指出，急性脑梗死患者的血清血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）水平较低，且血清 Ang-1 水平与急性脑梗死的发病、病情严重程度及 90 d预后均密切相关。因此，本研究探讨与分析了H-FABP联合Ang-1对桥接机械取栓AISLVO 患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月—2021年5月80例AIS-LVO患者作为研究对象，其中男46例，女34例；年龄42～83岁，平均年龄（66.72±8.16）岁；基础疾病：高血压39例，高脂血症32例，糖尿病22例，冠心病31例；吸烟47例；术前美国国立卫生院脑卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）评分（20.61±2.59）分，术前阿尔伯塔中风项目早期CT（the Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECT）评分（9.52±2.04）分；闭塞部位：大脑中动脉37例，颈内动脉43例；急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型：大动脉粥样硬化型 55例，心源性梗死型25例。

纳入标准：①经检查证实为AIS-LVO；②发病至动脉穿刺时间＜6 h；③神经功能评分NIHSS≥6分；④有静脉溶栓指征，接受静脉溶栓桥接支架取栓治疗，且成功实现血管再通；⑤签署知情同意书。排除标准：①短暂性脑缺血发作；②合并癫痫患者；③采取其他治疗方法；④预估寿命＜90 d；⑤临床资料不完整；

1.2 治疗方法

2组患者均先进行重组组织型纤溶酶原激活物（山东阿华生物药业有限公司，国药准字S20070023）静脉溶栓，剂量0.90 mg/kg，先静脉注射总剂量的10%，1 min 内注射完，余下的药液使用微量泵在60 min内泵注完。之后桥接支架取栓术，经右股动脉穿刺置入动脉鞘（6F或8F），按规范在靶血管内置入 Solitaire 取栓支架（美国Medtronic公司），治疗目标：改良脑梗死溶栓分级达到 2b～3级。记录发病至血管再通时间，术后24 h复查头颅 CT，观察颅内出血转化。

1.3 血清指标检测

采用［n（%）］检测患者血清 H-FABP水平，试剂盒来自上海蓝基生物公司；采用ELISA法检测Ang-1水平，试剂盒购自长沙达尔锋生物科技有限公司。参考范围：H-FABP：＜10 ng/L；Ang-1＞5.25 ng/mL。

1.4 随访及分组

所有患者均随访90 d，采用改良Rankin量表评价患者的预后，评分范围0～6分，≤2分为预后良好，＞2分为预后不良。按此标准将患者分为预后良好组（n=57）与预后不良组（n=23）。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 不同预后组临床资料比较

2组在高血压、冠心病、心房颤动、TOAST分型、侧支循环、术前H-FABP、术前Ang-1方面存在差异（P＜0.05），见表1。

表1 不同预后组临床资料比较

2.2 影响静脉溶栓桥接支架取栓患者预后的多因素 Logistic 回归分析

以高血压（否=0，是=1）、冠心病（否=0，是=1）、心房颤动（否=0，是=1）、TOAST分型（大动脉粥样硬化型=0，心源性梗死型=1）、侧支循环（0～1级=0，2级=1）、术前H-FABP（＜10.0 ng/L=0，≥10.0 ng/L=1）、术前Ang-1（＜5.25 ng/mL=0，≥5.25 ng/mL=1）为自变量，以术后90 d 预后为因变量。多因素 Logistic 回归分析结果显示，高血压、心房颤动、心源性梗死型、侧支循环为0～1级、术前H-FABP≥10.0 ng/L、术前Ang-1＜5.25 ng/mL是AIS-LVO静脉溶栓桥接支架取栓患者预后不良的独立危险因素。见表2。

表2 影响静脉溶栓桥接支架取栓患者预后的多因素 Logistic 回归分析

2.3 术前血清H-FABP和Ang-1预测静脉溶栓桥接支架取栓患者预后的效能

术前血清H-FABP预测术后90 d预后不良的AUC为0.728（95%CI：0.368～0.918），灵敏度、特异度分别为66.68%、58.92%。术前血清Ang-1预测术后90 d预后不良的AUC为0.773（95%CI：0.592～1.129），灵敏度、特异度分别为70.35%、63.92%。H-FABP联合Ang-1预测术后90 d预后不良的AUC为0.854（95%CI：0.652～0.957），灵敏度、特异度度分别为77.18%、71.82%。见图1。

图1 ROC曲线

3 讨 论

H-FABP是一种分子量为15 kDa的细胞质蛋白，在细胞内脂肪酸转运中起重要作用。研究表明，H-FABP 是心肌细胞肥大的强大诱导剂，可刺激细胞表面积、蛋白质合成和心肌细胞c-jun表达的增加。H-FABP被认为是急性心肌梗死的新的特异性血清标志物［5］。既往有几项研究提示了H-FABP与缺血性卒中可能存在关系，如Wunderlich等［6］首次报道了血清H-FABP在卒中事件出现后3 h即可达到峰值，且高水平将持续5 d，血清H-FABP水平的早期升高与急性缺血性卒中后患者神经功能缺损的严重程度和功能结果显著相关。吴芳等［7］研究也显示血清H-FABP与急性脑梗死患者的神经功能缺损程度呈正相关。张旭等［8］研究表明，血清H-FABP诊断脑梗死的AUC为0.829，诊断效能要高于超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸，三者联合诊断的AUC为0.889。然而也有研究提出不一致，An等［9］报道H-FABP 不是缺血性卒中的独立标志物，对缺血性卒中的价值有限。本研究得出的结果是积极的，AIS-LVO患者经静脉溶栓桥接支架取栓治疗，预后不良患者术前血清H-FABP显著高于预后良好者，与吴芳、张旭等人的研究结果类似。原因分析：有研究显示［10］，发生脑梗死时常伴随心肌缺血，而H-FABP在心肌中广泛表达，一旦心肌产生病变，H-FABP水平将大幅度增高，因此，H-FABP水平与脑梗死存在相关性。多因素Logistic回归分析显示，术前血清H-FABP与高血压、心房颤动、心源性梗死类型、侧支循环共同被纳入静脉溶栓桥接支架取栓预后不良的独立影响因素。术前血清H-FABP预测静脉溶栓桥接支架取栓患者术后90 d预后不良的AUC可达到0.728，敏感度、特异度分别为66.68%、58.92%，表明血清H-FABP水平对AIS-LVO患者的预后诊断价值较高。

术前血清Ang-1对静脉溶栓桥接支架取栓患者术后的90 d预后亦具有较高的预测价值。Ang-1、-2、-3、-4属于血管生成素家族，在血管的发育和完整性维持中起主要作用。缺血性卒中可导致血脑屏障破坏，增加脑微血管的通透性，从而引起脑水肿。Ang-1是调节脉管系统的主要因子，在组织缺血时，Ang-1能抑制炎症渗出及微血管的退行性变，通过减轻脑血管炎症反应过程及维持血管内皮细胞完整性，从而减轻脑血管内皮细胞缺血再灌注损伤，进而发挥保护作用。Ang-1对卒中后的血脑屏障的保护作用已被研究证实［11］。多项研究均表明，Ang-1对急性缺血性卒中的预后具有预测价值［12-13］。本研究与这些研究相符，与预后良好者相比，预后不良患者术前血清Ang-1水平明显降低。侧支循环是静脉溶栓桥接支架取栓预后不良的独立影响因素，而研究表明，更高的Ang-1水平可使急性缺血性卒中患者具有更好的侧支循环［14］。术前血清Ang-1同样被纳入多因素Logistic回归分析中成为静脉溶栓桥接支架取栓预后不良的独立影响因素。术前血清Ang-1预测静脉溶栓桥接支架取栓患者术后90 d预后不良的AUC为0.773，灵敏度、特异度分别为70.35%、63.92%，稍高于H-FABP。可见术前血清H-FABP和Ang-1对静脉溶栓桥接支架取栓患者的预后均具有较好的预测效能，并且二者联合可使预测效能进一步提高，AUC达到0.854，灵敏度、特异度分别提高到77.18%、71.82%。

综上所述，静脉溶栓桥接支架取栓治疗AISLVO患者的预后受到多种危险因素的影响，其中术前血清H-FABP和Ang-1是具有前景的预后预测因子。