茵泽温肝方治疗寒湿困脾型胆汁淤积性肝病疗效及对患者肝功能的影响

曹晓春，王 芳，潘贤明

山东省文登整骨医院，山东 文登 264400

当胆红素摄取、结合、排泄出现障碍及肝细胞受损时常发生胆汁淤积性肝病。如不及时治疗，可发展成为肝衰竭、胆汁性肝硬化甚至死亡［1］。胆汁淤积性肝病成因主要包括毒物、细菌、酒精、病毒、肿瘤、寄生虫、遗传代谢、自身免疫等，其发病机制包括肝纤维化、炎症损伤、胆汁酸肝内淤积细胞毒作用、酸诱发氧化应激等肝脏损伤机制［2-3］。目前，对于胆汁淤积性肝病的治疗，多采用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等，但有研究显示，熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等作用机制单一，难以达到理想疗效［4］。中医对于胆汁淤积性肝病的治疗多采用多靶点、多成分等方式。因此，本研究观察茵泽温肝方治疗寒湿困脾型胆汁淤积性肝病的疗效及对患者肝功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将山东省文登整骨医院2017 年6 月至2019 年9 月收治的152 例寒湿困脾型胆汁淤积性肝病患者依据随机数字表法分为对照组和试验组各76 例。对照组中男42 例，女34 例；年龄21～65 岁，平均（46.23±4.21）岁；病程7～54 天，平均（12.23±3.31）天。试验组中男39 例，女37例；年龄18～64 岁，平均（45.41±5.83）岁；病程5～64天，平均（13.52±3.25）天。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）》［5］中对胆汁淤积性肝病的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 符合寒湿困脾型黄疸的中医辨证标准［6］。

1.3 纳入标准1）符合寒湿困脾型黄疸的中医辨证标准；2）符合西医胆汁淤积性肝病的诊断标准；3）年龄≥18 岁；4）本研究已通过医学伦理委员会批准；5）家属或患者签署知情同意书。

1.4 排除标准1）伴心、肝、肾或肺等脏器严重功能不全；2）对本研究药物过敏者；3）妊娠或哺乳期女性；4）依从性差；5）1个月内参加其他临床试验。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 在常规保肝治疗的基础上口服熊去氧胆酸（Losan Pharma GmbH，批号：H20181059，规格：250 mg/粒）15 mg/kg及腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，批号：H20110459；规格：0.5 g/粒）1 g，均每日1次。

1.5.2 试验组 在对照组基础上加用茵泽温肝方，药物组成：干姜、砂仁各6 g，大黄9 g，虎杖、肉桂、生地黄、甘草、茯苓、苍术各10g，白术、泽兰15 g，茵陈、赤芍各20 g，水煎分2 次口服，每日1剂。3个月为1个疗程。

1.6 观察指标比较两组患者临床疗效、血清总胆红素（serum total bilirubin，TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、肝纤维指标［层黏连蛋白（lanminin，LN）、透明质酸（hyaluronan，HA）、Ⅲ型前胶原蛋白肽（Procollagen Ⅲ peptide，PⅢP）、Ⅳ型胶原（Collagen Ⅳ，CⅣ）］水平及肝脏硬度值终末期肝病模型评分（liver hardness value end-stage liver disease model score，MELD）、Child-pugh分级。

1.6.1 TBIL、ALP检测 抽取患者外周静脉血4 mL，放于EDTA抗凝管内，静置30 min，离心半径3 cm，3000 r/min 离心10 min，取上清液置于4 ℃冰箱待测，采用酶法检测ALP、TBIL。

1.6.2 肝纤维指标 抽取患者外周静脉血4 mL，采用放射免疫法检测LN、HA、PⅢP、CⅣ。

1.6.3 MELD 评 分 MELD 分 值=3.8ln（胆 红 素mg/dl）+11.2In（INR）+9.6ln（肌酐mg/dl）+6.4（病因学：胆汁淤积或酒精为0，其他为1），分数越高，风险越高，生存率越低。

1.6.4 Child-pugh 分级 包括血清总胆红素、肝性脑病、凝血酶原时间、腹腔积液及血清白蛋白浓度5 个指标，分别按1、2、3 分标记，将5 个指标计分相加，A 级：5～6 分，B 级：7～9 分，C 级：≥10分，分数越高，肝脏储备功能越差。

1.6.5 临床疗效［5］显效：肝功能指标恢复正常，临床症状明显好转；有效：肝功能指标下降程度超过50%，临床症状好转；无效：肝功能指标无改善，临床症状未好转。总有效率=治愈率+好转率。

1.7 统计学方法采用 SPSS23.0 软件分析数据，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对照组总有效率为50.00%（38/76）低于试验组的75.00%（57/76）（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 TBlL、ALP水平两组患者TBIL、ALP水平治疗后均下降，试验组下降更明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后TBlL、ALP水平变化比较（±s）

表2 两组患者治疗前后TBlL、ALP水平变化比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别对照组试验组例数76 76 ALP（U/L）治疗前106.34±15.64 105.37±14.82 1.113＞0.05治疗后70.68±7.85*50.36±3.41*5.299＜0.05 t P TBIL（mmol/L）治疗前217.67±26.34 218.52±25.63 1.056＞0.05治疗后39.64±6.34*24.31±3.64*3.033＜0.05

2.3 肝纤维指标两组患者肝纤维指标治疗后均下降，试验组下降更明显（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维指标变化比较（±s）g/mL

表3 两组患者治疗前后肝纤维指标变化比较（±s）g/mL

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别对照组试验组例数76 76治疗后241.35±21.34*150.11±15.64*1.861＜0.05治疗后378.88±37.45*221.36±21.31*3.088＜0.05 t P组别对照组试验组例数76 76治疗后243.35±21.35*181.35±12.34*2.993＜0.05 t P LN治疗前327.67±36.34 319.52±35.63 1.040＞0.05 PⅢP治疗前213.67±35.67 215.74±34.82 1.049＞0.05治疗后181.64±26.67*125.67±19.36*1.897＜0.05 HA治疗前465.34±40.64 465.25±41.82 1.058＞0.05 CⅣ治疗前324.36±29.67 325.68±30.12 1.031＞0.05

2.4 Child-pugh 分级变化与治疗前相比，两组患者治疗后Child-pugh 分级均改善，试验组改善程度优于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后Child-pugh分级变化比较［n（%）］

2.5 MELD 评分与治疗前相比，治疗后对照组MELD 评分无明显变化（P＞0.05），试验组MELD 评分降低（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后MELD评分比较（±s） 分

表5 两组患者治疗前后MELD评分比较（±s） 分

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05

组别对照组试验组例数76 76 χ2 P MELD评分治疗前27.67±6.34 27.52±6.63 1.093＞0.05治疗后25.35±6.34 18.11±4.64*1.867＜0.05

3 讨论

在人体器官中肝脏属重要的分泌器官及解毒器官，通过胆囊对胆汁的分泌、存储促进消化，当其发生病变时，会对患者生活及工作造成严重影响甚至危及生命［7］。胆汁淤积性肝病是肝胆系统中较容易出现的疾病，主要临床表现为肝病及胆汁淤积。肝病多由肝细胞改变与胆汁淤积使胆汁排泄、分泌过程产生障碍，导致胆汁未能流入十二指肠，而流入血液，引起全身发黄［8-10］。

目前对于胆汁淤积性肝病多采用糖皮质激素、S 腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等治疗。本研究熊去氧胆酸主要通过细胞保护作用、亲水性及无细胞毒性的原型药物替代去污剂样及亲脂性毒性胆汁酸，促进肝细胞免疫调节及分泌作用，从而起治疗效果［11-13］。有研究显示，熊去氧胆酸能被回肠及空肠前端被动吸收，回肠末端主动吸收，吸收率达60%～80%，牛磺酸及甘氨酸在肝脏内与胆汁酸结合，最终随胆汁并可结合牛磺酸及甘氨酸，对维持胆汁酸动态平衡发挥重要作用［14］。

中医学认为血寒、气滞、气虚是胆汁淤积性肝病的主要病因［15］。而茵泽温肝方能清热解毒、活血通瘀、利胆退黄；茵泽温肝方中以茵陈、赤芍为君药；赤芍可加强胆汁分泌量，通便，减少肝纤维发生率；茵陈能解毒、促进胆汁分泌，同时还能减少葡萄糖醛酸分解，保证肝细胞通透性及完整性［16-18］。两者连用可活血、利湿。白术、泽兰、虎杖、肉桂、生地黄、甘草、茯苓、苍术为臣药，茯苓能减少肝细胞坏死及肝细胞变性；白术健脾益气、调节胃肠运动；泽兰祛瘀消痈、活血调经；虎杖清热利湿；肉桂通经，能镇静、抗菌，减少肝细胞坏死及变性，保护肝脏；生地黄滋阴养血、清热生津；甘草补气益气、和中缓急、清热解毒；苍术燥湿健脾；干姜温中散寒、回阳通脉；砂仁行气调中、温脾开胃、化湿；大黄泻热通便、利湿退黄、解毒消痈［19-20］。

诸药联用能加强胆红素代谢，促进胆汁分泌、改善肝脏循环、减少肝部炎症、从而起到清热解毒、活血通下、利胆退黄的治疗效果。本研究试验组总有效率高于对照组（P＜0.05），说明茵泽温肝方能有效提高临床疗效，试验组TBIL、ALP 水平、肝纤维指标、MELD 评分下降幅度大于对照组（P＜0.05），Child-pugh分级优于对照组（P＜0.05），说明茵泽温肝方治疗胆汁淤积性肝病疗效较好，可减轻肝纤维程度，改善肝脏硬度值，延缓病情发展，加快修复肝功能，值得临床进一步推广。