寒痉汤加减治疗绝经后骨质疏松症寒凝证临床研究*

何晓辰，彭光远，王金榜

河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是因绝经后妇女雌激素水平降低，引起成骨与破骨代谢失衡出现的骨量低下、骨微细结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折的全身性骨病，且在骨质疏松发病类型中占比最大［1］。我国2018 年公布的流行病学调查显示，中老年女性骨质疏松症患病率为32.1%，高于同年龄男性的6.0%，而65岁以上妇女患病率达51.6%［2］。PMOP主要以疼痛且以腰背为甚，抽筋、驼背、身高短缩为主要症状，严重者可引发髋部、脊柱骨折，对绝经后妇女的生活质量产生严重影响。目前西医治疗PMOP 的药物主要有钙剂、维生素D、类雌激素、双膦酸盐、降钙素、特立帕肽和地舒单抗等，取得了明显效果，但囿于诊疗思维固化，其临床实践仍存在一些不足和不良反应，而且长期用药容易导致患者依从性较差。王金榜教授传承国医大师李士懋发汗法治疗寒凝证的临床经验，运用寒痉汤加减治疗寒凝证型PMOP 取得了满意效果，现报道如下。

大环内酯类抗菌药物（macrolide antibiotics，MA）是一类由链霉菌产生的抗生素，自从在治疗下呼吸道感染中取得成功后，MA 在慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）治疗中的应用也越来越广泛。虽然小剂量、长期的 MA 治疗方案已经被列入慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南（2012年，昆明）[1]，但 MA 的作用机制、使用范围仍未完全明确。本文综述了近年来国内外 MA 治疗CRS 的机制、药理特性和应用的研究新进展。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2018年12月至2020年5月河北省中医院特需门诊和骨伤三科门诊诊治的PMOP 患者60 例按照随机数字表法分为对照组和治疗组各30 例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

表1 两组患者基线资料比较（±s）

表1 两组患者基线资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数30 30年龄（岁）55.23±6.60 55.86±6.96 BMI（kg/m2）22.63±2.42 22.05±1.86绝经时间（年）6.30±1.76 6.50±1.61

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会拟定的《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》［3］，双能X 线吸收法测量骨密度T 值≥-1.0 为正常，-2.5＜T 值＜-1.0 为低骨量，T值≤-2.5 为骨质疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折为严重骨质疏松。

1.2.2 寒凝证诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］与《李士懋田淑霄医学全集》［5］制定寒凝证诊断标准，1）脉象：痉脉。即脉象沉弦拘紧，在诊断中占比80%。2）恶寒：全身或局部有恶寒或畏寒表现，在诊断中占比10%。3）疼痛：全身或局部疼痛，在诊断中占比10%。

两组均连续服药1 个月。同时对患者进行健康教育，1）饮食：均衡饮食，增加富含钙质食物摄入；2）起居：避免过劳过逸，养成良好生活习惯；3）运动：每日阳光下快慢走交替运动0.5 h；4）情志：保持心情舒畅；5）避免跌倒。

2.2 临床疗效总有效率对照组为73.3%（22/30），低于治疗组的93.3%（28/30）（P＜0.05）。见表3。

1.7.2 血清骨代谢 检测治疗前及治疗后6个月患者空腹状态下血清Ⅰ型胶原氨基端延长肽（propeptide of type Ⅰ procolleyen,P1NP）、β-胶原特殊序列（β-crosslaps，β-CTX）水平。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 口服阿仑膦酸钠维D3 片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20110079，规格：70 mg×1 片）70 mg，每周1 次；口服碳酸钙D3 片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：600 mg×30片）600 mg，每日1次。

十九世纪末，美国芝加哥学派的建筑师路易斯·H·沙利文（Louis H Sullivan，1856～1924）最先提出“形式追随功能”（form follows function）的口号，是现代主义最有影响力的信条之一。沙利文是19 世纪 70 年代兴起的第一代芝加哥学派的中坚人物和理论家，他的设计观念是从建筑的角度来谈功能和形式之间的关系，但事实上，他倡导的“形式追随功能”设计观念明确了功能与形式的主从关系，符合新时代工业化的精神，成为 20 世纪前半叶工业设计的主流即功能主义的主要依据，甚至对日后许多设计师的设计观念产生了巨大的影响，他还强调“哪里功能不变，形式就不变。”

2.1 证候评分两组患者治疗后及治疗后6 个月证候积分均下降（P＜0.05）。治疗后6 个月治疗组证候积分较治疗后有所上升，但低于对照组（P＜0.05）。见表2。

1.3 纳入标准1）符合西医诊断标准；2）符合寒凝证诊断标准；3）45～70 岁的绝经后女性（绝经至少1年）；4）患者自愿参加试验并签署知情同意书。

1.7 观察指标

1.7.1 视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分 根据治疗前后及治疗后6 个月患者疼痛程度进行评分，最小0分，最大10分。

青辰从来没有想过，人间竟然会有如此美味。他觉得自己过去的这十几年，都是吃的猪食，甚至一度怀疑，自己和师父这些年能够活下来，真是侥幸。

1.5 脱落与剔除标准 1）出现严重不良反应或药物过敏无法继续服药者；2）不配合治疗，自行停药者；3）失访患者。

[24][33]中华人民共和国教育部：《2016年度我国来华留学生情况统计》，http://www.moe.edu.cn/jyb_xwfb/xw_fbh/moe_2069/xwfbh_2017n/xwfb_170301/170301_sjtj/201703/t20170301_297677.html，2017年3月1日。

1.7.3 骨密度（bone mineral density，BMD） 采用Discovery-Wi型双能X线骨密度仪（美国HOLOGIC骨密度仪，北京好乐杰医疗器械有限公司）测定治疗前及治疗后6个月BMD（腰椎平均T值）。

1.7.4 证候积分 参照2002 年《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］骨质疏松症症状分级量化表评价治疗前后及治疗后6 个月症状。主症：腰背疼痛、畏寒肢冷、肢体抽搐、痿弱乏力，分0、2、4、6分4个等级。次症：腰膝酸软、神疲倦怠，步履艰难、大便溏稀，分0、1、2、3 分4 个等级。主症每项记2分，最高6分。次症每项记1分，最高3分。

3.3 耐受性试验表明，19株菌在耐乙醇能力、耐低pH值能力以及耐SO2能力方面都跟商业菌株CH35差异不显著，都具有较强的耐受能力。

1.7.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［4］中骨质疏松症的评价标准，临床痊愈：症状完全消失，证候积分减少95%以上，骨密度T 值明显改善。显效：症状明显改善，证候积分减少75%～94%，骨密度T值有改善。有效：症状好转，证候积分减少30%～74%，骨密度T 值无变化。无效：症状无改善，证候积分减少不足30%，骨密度T值无变化或降低。

“校企一体育人”模式能培养出适应高尔夫俱乐部要求的人才，使校、企、学生三方受益。但还作需要循序渐进，不断完善，以期制定出更合理的实施方案，培养更多基础厚实、素质高，适应能力强的高级技术技能型人才。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件分析数据，计量资料以±s表示，正态分布数据比较采用t检验；非正态分布数据采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1.6.2 治疗组 在对照组基础上口服自拟方寒痉汤加减，药物组成：桂枝12 g，生姜10 g，麻黄8 g，细辛5 g，黑顺片（先煎）15 g，大枣10 g，炙甘草10 g，全蝎7 g，蜈蚣3 条，骨碎补12 g，淫羊藿12 g。煎药方法：每剂中药水煎取汁400 mL，分2袋装（以上药物均由河北省中医院中药房统一煎煮（YGD30-GL 型十功能自动煎药机，北京东华原医疗设备有限责任公司）。服药方法：依辅汗三法连服、温覆、喝热粥。早餐后1 h 服用200 mL，如正汗不出者2 h 后继服200 mL，若仍正汗不出者2 h 后继服200 mL，若期间正汗出者，正止后服；若服3 剂后仍无正汗出，则次日依此法继服。每次口服中药后，即饮一碗热小米粥，并覆盖衣被以促正汗出。正汗标准［6］：微微汗出，遍身皆见，持续不断，自然收敛，汗出脉痉止。

表2 两组患者证候积分比较（±s） 分

表2 两组患者证候积分比较（±s） 分

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；△表示与本组治疗后比较，P＜0.05；▲表示与同期对照组比较，P＜0.05

治疗后6个月组别 例数 治疗前 治疗后6.03±1.65*4.63±1.65*△▲对照组治疗组30 30 8.00±1.00 8.00±1.00 6.10±1.56*3.23±1.19*▲

1.4 排除标准1）由于自身疾病或口服药物引起的继发性骨质疏松症患者；2）合并严重肝、肾、心、脑、造血系统等疾病及精神病患者；3）过敏体质及对多种药物过敏者；4）既往接受或正在接受相关治疗影响本研究者；5）近3 个月内有骨折病史者。

表3 两组患者临床疗效比较

2.3 VAS 评分治疗后和治疗后6个月两组患者VAS评分均降低（P＜0.05）。治疗后6个月较治疗后降低（P＜0.05），治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s） 分

表4 两组患者治疗前后VAS评分比较（±s） 分

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；△表示与本组治疗后比较，P＜0.05；▲表示与同期对照组比较，P＜0.05

治疗后6个月组别例数治疗前治疗后3.30±1.51*△2.50±1.43*△▲对照组治疗组30 30 6.30±1.73 6.57±1.59 4.03±1.61*3.10±1.65*▲

2.4 BMD两组患者治疗前及治疗后6 个月BMD比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后BMD比较（±s）

表5 两组患者治疗前后BMD比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＞0.05；△表示与对照组治疗后6个月比较，P＜0.05

治疗后6个月-2.87±0.40*-2.85±0.37*△组别对照组治疗组例数30 30治疗前-2.97±0.31-2.96±0.34

2.5 血清骨代谢指标治疗后6 个月，两组患者P1NP、β-CTX 值均下降（P＜0.05）。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

传统玉米选育技术，先是就玉米育种目标进行确定，然后对相应的物种资源进行基础配套。在该种模式下，要想培育出一个优良的自交系，往往需要进行5-6代的自交，等到杂交玉米品种的性状稳定之后，才能够进一步测定配合力，然后再结合杂交优势，对相应的杂交组合进行选配。而在玉米育种过程中，通过积极应用单倍体育种技术，能够有效解决上述育种时间较长的问题，缩短育种周期，解决玉米育种过程中投入时间广的难题，大大减少成本投入。

表6 两组患者治疗前后血清骨代谢指标比较（±s）ng/mL

表6 两组患者治疗前后血清骨代谢指标比较（±s）ng/mL

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组治疗后6个月比较，P＞0.05

组别对照组治疗组例数30 30 P1NP β-CTX治疗后6个月0.32±0.10*0.31±0.09*△治疗前35.07±8.18 36.20±6.76治疗后6个月31.89±7.97*30.81±5.54*△治疗前0.36±0.13 0.35±0.12

2.6 不良反应两组患者均未出现明显不良反应及安全性问题。

3 讨论

目前临床对于PMOP 的治疗多以指南中推荐的治疗方案为主，包括基础治疗、药物干预和康复治疗等。基础治疗即补充钙剂和维生素D，药物治疗应用双膦酸盐、类雌激素、降钙素等，通过抑制骨吸收，促进骨形成，达到增加骨量、降低骨折风险的目的，但存在胃肠道不良反应、一过性“流感样”症状、肾脏毒性、致癌风险等不良反应，且对恢复体质状态难以奏效。一旦发生脆性骨折，常采取手术方式治疗，不仅花费高，且有并发症，还有发生再骨折的风险［7］。

PMOP 属中医“骨痹”“骨痿”“骨枯”范畴。《素问·长刺节论篇》载：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《灵枢·本神》篇载：“精伤则骨酸痿厥”。《素问·痿论篇》载：“肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”绝经后妇女历经“经、带、胎、产、乳”生理生育过程，加之“五劳七伤”等致病因素影响，性机能及生殖功能衰退，肝肾亏虚，精血不足则骨络不荣；《圣济总录·妇人门》载：“盖女人假血为本，以气为用，血气稽留，则涩而不行。”绝经后妇女体质多虚多瘀，瘀血夹杂外邪痹阻则骨络不通。病机总属“本虚标实”，而“辨证施治，病证结合，整体调节，防治结合”为治则［8］。

《素问·举痛论篇》载：“寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，绌急则外引小络，故卒然而痛，得炙则痛立止。”《素问·调经论篇》载：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之。”可见寒邪收引凝泣，血脉失和，气血不能畅达而致疼痛。临床多数医师对于寒凝证的辨证依据临床症状，容易被一些真热假寒或寒热错杂之证蒙蔽，国医大师李士懋认为脉无假脉，脉象能真实反映气血阴阳盛衰变化，在长期临床实践中形成了以脉诊为重心的凭脉辨证思辨方法，李士懋认为寒凝证的辨证要点有三：脉痉（沉弦拘紧）、恶寒、疼痛［9-10］。“寒痉汤”是李士懋自拟方，常用于治疗一切寒凝证［11］。全方由张仲景《金匮要略》中桂甘姜枣麻辛附汤与止痉散相合而成，旨在运用发汗法以温阳散寒，解痉止痛。方中桂枝、甘草振奋心阳；炮附子温助肾阳；麻黄发汗散寒；细辛启肾阳，散寒止痛；生姜、大枣护胃且滋汗源，减轻毒性，调和诸药；全蝎、蜈蚣乃止痉散，功擅祛风止痉，搜剔经络；骨碎补，性味苦温，归肝肾经，活血疗伤，补肾强骨，骨碎补所含黄酮类化合物具有植物雌激素样生物活性，可抑制破骨细胞活性［12-13］，增强成骨细胞分化增殖能力，起抗骨质疏松作用；淫羊藿，性味辛甘温，归肝肾经，补肾阳，强筋骨。现代研究发现［14-15］，淫羊藿及其提取物通过对骨髓间充质干细胞的诱导作用来促进成骨细胞增殖分化，通过抑制破骨细胞作用来促进骨形成、抑制骨吸收，重建骨平衡，防治骨质疏松。李士懋认为发汗法的应用［16］，不论寒邪在表在里，在肌表在脏腑皆可用之，并从桂枝汤将息法中总结归纳发汗法的服药方法，即辅汗三法：温覆、啜粥、连服。待汗出透后，则应继续观其脉证，知犯何逆，随证治之［17］。李士懋将正汗作为判断寒痉汤的最佳药效标准，正汗是阴阳相合，升降出入正常的表现，其特点为遍身皆见，微似有汗，持续数小时，汗出后脉静身凉。总之，对于寒凝证的辨证主要依靠脉象，故需医者仔细斟酌，方可辨证准确，治疗得法。

临床常以骨转换标志物作为PMOP疗效的短期监测指标，国际骨质疏松联盟推荐P1NP 及β-CTX为敏感性较好的骨转换生化标志物［18］。P1NP 是骨形成标志物，由骨胶原细胞代谢中延伸的多肽分解而成，主要反映1 型胶原的合成速率及骨转换情况，若P1NP升高，则提示1型胶原合成速率加快，骨转换活跃［19］。有研究发现［20］，该指标与椎体压缩性骨折之间呈显著正相关，P1NP 水平越高表明椎体压缩性骨折的发生风险越高。β-CTX 是骨吸收标志物［21］，由1 型胶原代谢产生，当破骨细胞活性增加时，β-CTX升高。本研究中两组患者治疗后P1NP、β-CTX 水平均低于治疗前（P＜0.05），说明抗骨质疏松治疗能够降低骨转换率，促进骨形成，抑制骨吸收。双能X 线骨密度检测是临床用于诊断PMOP 的金标准，由于治疗周期短、检测间隔短等因素，且凭脉辨证应用寒痉汤加减治疗属中医证候治疗，并非针对疾病治疗，因而出现骨密度值未见明显改善情况，此为本研究不足之处。

H社区的居民的反映渠道其实有很多，首先，社区设有12345热线，通过拨打民意反馈热线电话提出自己的意见； 其次，实行两代表一委员制度，街道设有党代表工作室，每周都会安排一个党代表和群众进行互动，人们只要有问题，都可以及时跟党代表进行反映。 另一个人大代表由辖区内的居民投票选举，每年都会在社区开展一次述职会，社区工作人员也会收集居民平时呼声较大的事情进行反馈； 第三，最近刚开始试行的新网格化管理，居民可以向网格员反映自己对消防工作方面的意见。

本研究基于国医大师李士懋教授发汗法，采取寒痉汤加减联合西药治疗寒凝证PMOP，与对照组单纯应用西药治疗进行比较，两组均可改善症状，减轻疼痛，且治疗组优于对照组；两组均能改善血清骨代谢（P＜0.05），骨密度均有所增加（P＞0.05）；治疗组总有效率、愈显率均优于对照组（P＜0.05）。治疗后两组患者均未出现不良反应情况。

综上所述，寒痉汤加减能从整体上改善寒凝证PMOP 患者临床症状，改善骨代谢，临床效果确切，且安全可靠，值得临床推广。