静脉畸形的治疗：相关数据与未来展望

肖 坚，何冰丽，曹永仪，冯才鑫，梁 杰

（广东医科大学附属医院整形外科,广东 湛江,524000）

静脉畸形是婴幼儿常见的一种先天性血管性疾病，由静脉发育异常导致，往往随人体的生长发育而呈相应比例的增大，不会自然消退[1,2]。常表现为局部肿物，可发生于身体任何部位，触之较柔软，颜色可为紫色或蓝色，病变层次越靠近皮肤，颜色表现越明显。层次越深的，其颜色易被正常肤色覆盖[3,4]。静脉畸形本身压迫周围正常组织可引起疼痛、相应功能障碍，还可因为“美”而给患者带来较大的心理问题，若不及时治疗或者治疗不当，会给患者家庭带来较大的经济以及心理负担[5]。

对于静脉畸形，应当及早诊治，治疗方法主要包括手术、激光、注射硬化疗法等，同时也有一些新颖的治疗方法：如博来霉素聚桂醇泡沫、西罗莫司、缓释疗法[6-8]。

1 目前静脉畸形常见治疗手段

1.1 手术治疗

对于局限性的、病变位于非重要结构的静脉畸形而言，手术效果更好；对于与某些重要静脉相连的静脉畸形（如颞肌区静脉畸形与颅内静脉畸形相连），硬化治疗是禁忌，这时需考虑手术；有的静脉畸形在经过非手术治疗后，会形成局部血肿，这也可行手术；少数表现为大面积静脉畸形的患者，其他治疗方法如激光、硬化治疗效果差，可考虑手术，但此类病变往往夹杂着神经、肌肉等重要组织，即使是术前已完善超声、磁共振和静脉造影等相关检查，也不会降低术中精准分离病变组织的难度，因此也并不会从真正去除静脉畸形[9-13]。

对于考虑行手术治疗的静脉畸形患者而言，术前进行硬化治疗，可减小病变范围和出血，然后再行择期评估，也是一种较好的方式[9,11]。而术后的主要问题是疤痕、出血、神经肌肉损伤、清除不干净等。

1.2 硬化治疗

近年来，硬化治疗静脉畸形在临床上越来越普遍，有时甚至是首选治疗方式，常联合超声技术经皮治疗静脉畸形，常见的硬化剂有乙醇（Ethanol）、十四烷基硫酸钠（Sodium Tetradecyl Sulfate；STS）、聚桂醇（polidocanol）、博来霉素（bleomycin）。

1.2.1 乙醇（Ethanol）

乙醇疗效最好，但并发症发生率最高，症状相对最重，包括肿胀、疼痛、发热、组织坏死、心衰、溃疡坏死、神经损伤、肌肉纤维化和消化道反应等[14,15]。Lee等[16]报道了使用乙醇治疗静脉畸形，结果在30例患者中，8例（26.7%）出现了各种急性并发症，包括浅表缺血性大疱、组织纤维化、组织坏死、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、神经麻痹、术中短暂性肺动脉压升高。Cao[14]等研究得出，要在乙醇的功效和毒性之间取得平衡往往是困难的，也不令人满意。因此，乙醇在静脉畸形的应用地位逐渐降低。

1.2.2 十四烷基硫酸钠(STS)

十四烷基硫酸钠是一种阴离子表面活性剂洗涤剂；临床上常用3%的溶液形式进行治疗静脉畸形；根据美国食品药品监督管理局的规定，3% STS单次治疗的最大剂量为10mL[17]。Hong等[18]通过对91例患者行STS治疗后发现有48例（52.7%）肿物较前变小，45例（49.5%）疼痛症状较前减低，11例(12.1%)发生皮肤颜色改变、大疱形成、短暂性轻度神经麻痹等轻微并发症。Tan等[19]使用STS治疗静脉畸形后发现，72例患者中有48例(67%)症状较前改善；其中有35例在治疗前后行磁共振成像，19例(54%)减少，而并发症有6例：分别为皮肤坏死和/或溃疡、暂时性感觉异常、和轻微过敏反应。而这些经后续的对症处理后均康复。

1.2.3 博来霉素（bleomycin）

博莱霉素是一种抗有丝分裂药物，通过影响细胞黏附分子从而破坏细胞间相互作用，在肿瘤领域广泛应用，同时，它还是一种纤维化诱导物，可以使内皮细胞纤维化[20,21]。通过经皮给药治疗，博来霉素对静脉畸形的总体有效率为70%～100%，完全有效率为20～57%[5]。Nevesny等[22]长期应用博来霉素治疗静脉畸形后分析指出：有64%病变体积缩小50%以上，而并发症轻微。Mohan等[23]在8年时间里通过博来霉素治疗静脉畸形，有效率为96%，未发现肺纤维化病例。在一项荟萃分析中[24]，对于未成年人，建议博来霉素剂量为0.5～1mg/kg,最多6mg；对于成人，每疗程的最大剂量为10～15mg，最大累积剂量为100mg。推荐治疗间隔是3～4周，治疗次数1～12次不等。常见的并发症是发热、流感样症状、伤口感染和色素沉着，而肺损伤并未见到。

1.2.4 聚桂醇（Polidocanol）

是一种常见洗涤剂硬化剂，兼具内皮细胞溶解特性和局麻作用，常将其与空气按照一定比例制备成泡沫型硬化剂治疗静脉畸形[6,25]。侯昉等[25]回顾性分析了53例接受聚桂醇治疗的静脉畸形患儿，50例（94.3%）有效，并发症3例（5.7%），而并发症主要为红肿、疼痛、发热，无皮肤破溃坏死、肺栓塞、肌肉挛缩等严重并发症。Dominik等[26]通过对20例静脉畸形患者进行聚桂醇治疗，18例（90%）有效，而并发症为1例（5%），为咀嚼功能欠佳。Altunbulak等[27]报道了在232例静脉畸形患者中，聚桂醇治疗的临床有效率为82.3%，治疗期间未出现重大并发症。经皮硬化治疗静脉畸形，疗效确切，不仅可以减小术中出血，而且可以缩小病灶体积，为进一步手术治疗做准备。在超声技术加持下，能实时显示病变范围，术中操作时能有效避免损伤正常组织，进一步增加安全性[28-30]。

1.3 激光治疗

激光治疗通过损伤血管使其闭塞和纤维化，从而达到治疗效果。局部照射激光但激光穿透深度仅在3mm以内，仅适用于粘膜和皮肤病变，对较厚的静脉畸形则效果较差[31-33]。

因而，越多研究者将激光直接作用于病变组织内部。Lu等[34]使用810nm二极管激光腔内治疗静脉畸形（38例患者行56次治疗），在后续随访评估里，54次有效，2次治疗效果一般；没有大的并发症。不同波长激光疗效有所差异，AKtas等[35]比较了1470nm和980nm激光在静脉内消融治疗，980nm组共78例患者治疗后有68例（87.2%）有效，23例（29.4%）出现轻微并发症，随访一年内有7条静脉再通；1470nm组共74例患者治疗后有效率达100%，19例（25.6%）出现轻微并发症，随访一年内有2条静脉再通，表明1470nm激光疗效更好。Elena等[36]使用1470nm激光对17例弥漫性静脉畸形患者进行了26次治疗，结果显示16例（94%）与弥漫性静脉畸形相关的疼痛减轻，在后续随访时间里，11例（65%）的临床症状继续有所改善；5次术后出现并发症：3例皮肤烧伤、1例自限性气胸、1例坐骨神经病变和1例股假性动脉瘤和动静脉瘘，只有动静脉瘘需要干预，无一例危害生命；使用激光行静脉畸形内消融是有效且有前途的，它兼具微创与患者易耐受的优点，可以联合手术或硬化治疗，而且并没有明确的的次数限制或者是毒性的报道[36-38]。

2 治疗展望

2.1 博来霉素聚桂醇泡沫（BPF）

Zhang等[39]用Tessari法成功制备了博来霉素聚桂醇泡沫（BPF）；Sun等[40]研究了BPF的稳定性能，结果显示含3%聚桂醇+0.1%博来霉素+空气经过Tessari法制备出的BPF稳定性能最好，泡沫直径和泡沫壁厚最小。He[6]等分析比较BPF与聚桂醇泡沫治疗静脉畸形，结果显示BPF组有效率（79%）明显高于聚桂醇泡沫组(56%)，治疗后并发症轻微。通过制备这种复合型硬化剂治疗静脉畸形，证实了BPF疗效比常规硬化剂好，而安全性能与聚桂醇大体一致，在治疗静脉畸形上，有着很好的应用前景。

2.2 西罗莫司（Sirolimus）/雷帕霉素（Rapamycin）

通过调节来自PIK3/AKT通路的信号进而抑制细胞的生长和增值[41,42]。在一项II期实验中，口服西罗莫司治疗复杂性血管异常，招募了12例毛细血管静脉淋巴管畸形和3例静脉淋巴管畸形，完成6个疗程治疗后，对其疗效评估，分别为11例（92%）、3例（100%）有效；而毒性反应表现在血液/骨髓、胃肠道、感染、淋巴肺/上呼吸道，后续对患者进行了5年的随访，没有一例因为这个而出现死亡[7,41]。目前对于西罗莫司治疗静脉畸形的相关数据而言，总体是好的，期待有更多的研究来进一步证实[42]。未来，西罗莫司在静脉畸形的研究上取得更多更好的结果。

2.3 平阳霉素缓释装置

平阳霉素，产自中国，与博来霉素有相似的结构和疗效，已广泛使用治疗静脉畸形[43,44]。平阳霉素治疗静脉畸形时，从注射部位快速扩散从而增加肺损伤的概率，且易从体内代谢而导致局部药物浓度降低从而失去药效[8,45]；因此，有研究制备一种含平阳霉素的缓释装置。Han等[45]制备了一种平阳霉素聚乳酸-乙醇酸微球制剂，经过动物实验表明，该制剂缓释药物完毕为20天，试验结束后将动物处死解剖观察，未观察到明显的毒性作用。Zhang等[8]制备了壳聚糖/甘油磷酸二钠热凝胶，搭载平阳霉素研究缓释性能，并对热凝胶的相关组分进行了参数上的优化，优化后的热凝胶体外释放平阳霉素的时间为2周。细胞和动物实验证实了热凝胶良好的生物相容性，搭载平阳霉素后证实了其对人血管内皮细胞有抗增殖作用。在用于家兔体内时，表现出其优秀的缓释性能，在3周后，观察到明显的静脉血栓和炎症反应。此研究表明了平阳霉素脂质体热凝胶能较长时间维持局部药物浓度，起到控制性给药的作用，为静脉畸形的治疗提供了更多的思路。

3 结论

对于静脉畸形，尽管其发病机制尚不完全清楚，但通过病史、临床特征、体格检查以及相关实验室检查可确诊；对于其治疗，不应是一成不变的，应该根据其病变大小、部位、侵犯层次、有无合并其他疾病以及患者自身需求来进行多学科、多种方式及早治疗。目前硬化治疗占据主流，同时借用影像学技术实时将硬化与激光、手术联合起来治疗也屡见不鲜。博来霉素聚桂醇泡沫、西罗莫司/雷帕霉素、药物缓释以及材料科学将进一步推动治疗静脉畸形的进程，但仍需更多研究者的努力。