胆囊结石对肝硬化食管胃静脉曲张内镜术后再出血的影响

徐晶 章復龙 王琛 刘惠敏

食管胃静脉曲张（GOV）出血是肝硬化门静脉高压最严重并发症之一［1］，1～2年再出血发生率达60%～70%［2］。GOV出血最主要原因在于门静脉压力显著升高［3］，最新的门静脉高压国际指南BavenoVII第一次提出原发性胆汁性胆管炎可能会增加窦前性门静脉高压［4］，同样相关研究［5］也提出胆囊壁厚度能预测肝硬化门静脉高压食管静脉曲张，而胆囊结石是诱发胆管炎［6］及胆囊壁增厚［7］最主要的因素，肝硬化患者的胆囊结石患病率在25%～30%，通常在肝硬化持续时间较长后发生［8］，而胆囊结石是否影响门静脉高压食管胃静脉曲张出血暂无相关研究报告，本研究主要回顾性分析胆囊结石对GOV内镜术后再出血的影响。

1 资料与方法

1.1 研究设计 回顾性分析2014年1月至2021年1月本院消化科122例有胆囊结石的肝硬化患者（设为PGOV组）（单发胆囊结石55例、多发胆囊结石67例）和122例无胆囊结石的肝硬化患者（设为NGOV组）。通过超声和计算机断层扫描诊断胆结石。根据Sarin分类对静脉曲张的类型进行分类［9］。（1）纳入标准：①内窥镜检查显示中度或重度食管静脉曲张者；②GOV之前未经内镜治疗者；③静脉曲张类型包括GOV1、GOV2、GOV3者。（2）排除标准：①患者既往和/或目前有内镜禁忌症，生命体征不稳定；②患者接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗。（3）食管静脉曲张评价标准：轻度：食管静脉曲张呈直线型或略有迂曲，无红色征兆。中度：①食管静脉曲张呈直线型或略有迂曲，有红色征象。②食管静脉曲张呈蛇形或隆起，无红色征兆。重度：①食管静脉曲张呈蛇形或隆起，有红色征象。②食管静脉曲张呈串珠状或结节状［10］。

1.2 研究中的变量 本研究的变量包括性别、年龄、Child Plug分级、门静脉血栓形成、高血压和/或糖尿病、脾切除术、肝细胞癌（HCC）、非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）、肝硬化病因、内镜治疗前出血、静脉曲张类型、内镜治疗方法、内镜治疗后5 d/6周/3个月/6个月/1年内出血、并发症、有效消除静脉曲张。Logistic回归分析中分类变量的设置：胆结石：0=无胆结石，1=有胆结石；性别：0=女性，1=男性；Child Plug分级：0=Child Plug A，1=Child Plug B，2=Child Plug C；NSBB：0=无NSBB，1=有NSBB；门静脉血栓：0=无门静脉血栓，1=有门静脉血栓；脾切除术：0=未进行脾切除，1=进行脾切除；HCC：0=无HCC，1=有HCC；高血压/糖尿病：0=无高血压或糖尿病，1=高血压和/或糖尿病；内镜治疗前出血：0=治疗前无出血，1=治疗前有出血；肝硬化病因：0=乙肝；1=除乙肝外的其他病因；内镜治疗类型：0=注射或注射联合套扎；1=套扎；静脉曲张类型：0=GOV1；1=GOV2或GOV3。

1.3 静脉曲张的内镜治疗 内镜治疗前，患者应禁食12 h，监测血压，准备氧气和急救药物。将内窥镜插入食管和胃，在全身麻醉下对GOV进行治疗。（1）套扎：从贲门向上螺旋式套扎曲张静脉。（2）注射：当注射针刺入静脉曲张并从胃底静脉曲张回抽有血时，立即用夹心法（2 mL聚桂醇-组织胶-2 mL聚桂醇）［11］将组织胶注入静脉曲张［11］，估算组织胶的量：静脉曲张直径＜5 mm，组织胶0.5 mL；静脉曲张直径≥5 mm、组织胶1 mL［12］。对中下食管静脉曲张注射聚桂醇，聚桂醇的量为3～15 mL/点［13］。

1.4 静脉曲张消除情况评价 （1）显著疗效：食管静脉曲张的形状不到中度，红色征象消失，眼底静脉曲张呈带状，收缩＞50%。（2）一般有效：食管静脉曲张的形状改变不到中度，但红色征兆未消失或只有红色征兆消失，眼底静脉曲张减少25%～50%。（3）无效：食管静脉曲张和胃静脉曲张未缓解，除了显著或常见的有效性［14］。本研究的有效性包括显著有效性和一般有效性。

1.5 出血评估 当患者出现吐血和/或黑便，且血红蛋白下降＞10 g/L时，考虑GOV内镜治疗后的出血［15］。

1.6 观察终点 （1）第一次内镜术后1年。（2）内镜治疗后GOV出血。（3）疾病恶化。（4）TIPS治疗。（5）自我脱离随访。

1.7 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。采用Enter方法进行多变量Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 见表1。

表1 人群基本特征比较

2.2 观察终点 88例（36.1%）患者在内镜治疗后随访期间因GOV出血。所有患者均未接受TIPS治疗。PGOV组有2例（1.64%）患者因病情恶化而在内镜治疗后退出随访，其中1例（0.82%）患者发生胆囊破裂，1例（0.62%）患者发生脑栓塞；NGOV组无患者退出随访。

2.3 疗效分析 PGOV组内单发结石亚组与多发结石组1年再出血无显著性差异［16例（29.1%）VS.19例（28.4%）；Pearsonχ2=0.008，P=0.929］。PGOV组内单发结石亚组与多发结石组有效消除曲张静脉无显著性差异［53例（96.4%）VS.64例（95.5%）；Continuity Correctionχ2=0.000，P=1.000］。PGOV组和NGOV组在内镜治疗后1年内出血率有显著差异（P=0.016）。另一方面，5 d、6周、3个月、6个月、1年内出血和有效消除曲线静脉、并发症均无显著性差异（均P＞0.05）。在多因素Logistic回归分析中，以下因素与内镜治疗后1年内出血有关：胆囊结石和GOV类型。

2.4 并发症 PGOV组内单发结石亚组与多发结石组内并发症无明显差异［3例（5.5%）VS.5例（7.6%）］；χ2=0.006，P=0.938）。PGOV组并发症8例（6.56%）［食管狭窄4例（3.28%），发热1例（0.82%），脑栓塞1例（0.92%），贲门穿孔1例（0.62%），胆囊破裂1例（0.72%）］；NGOV组有15例（12.3%）并发症（食管狭窄10例，发热1例，食管气管瘘1例，门静脉急性血栓形成1例，肠梗阻1例）。PGOV和NGOV之间无显著差异［8例（6.56%）VS.15例（12.3%）；RD=-5.7%；95% CI=-13.0%～1.6%；χ2=2.352，P=0.125］。

3 讨论

门脉高压在慢性肝病发展为肝硬化的过程中较常见，其高发病率和不良结局已在全球范围内造成严重的健康问题。GOV出血是临床上显著门脉高压症的主要失代偿事件［3］。胃镜检查被推荐用于GOV的筛查、诊断和治疗，然而，依从性差给诊断和治疗带来了困难。肝静脉压梯度（HVPG）是诊断门脉高压症和评估疗效的金标准，其可以有效预测GOV出血或再出血的风险。然而，由于侵入性强、成本高、医生技术精湛以及对先进设备的要求，监测HVPG难以广泛应用。目前，已经出现了预测门脉高压症中GOV出血的无创检测，包括肝硬度测试（LSM）和血小板计数。

胆囊结石的病因复杂，与遗传、内分泌功能障碍、代谢、营养和环境因素有关。根据化学成分，胆结石可分为胆固醇、色素和混合。胆结石是肝硬化的并发症之一，几十年前门脉高压症合并胆结石为胆囊手术禁忌。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜胆囊切除术（LC）已成为治疗门脉高压症合并胆囊结石的金标准。同时，胆结石可诱发胆管炎和胆囊壁增厚，一些学者认为，随着胆道的反复感染和肝脏的损害，可能会增加门脉高压［16］。但无关于肝硬化门脉高压症患者胆结石与GOV出血或再出血之间相关性的研究。

5 d治疗失败是评估门脉高压症GOV内镜治疗的重要节点［4］。本回顾性研究中两组在内镜治疗后5 d内出血较少，PGOV组和NGOV组之间无显著差异。6周内出血是治疗后的重要终点［4］，PGOV组和NGOV组之间无显著差异。1年随访后，PGOV组内镜治疗后1年内GOV的出血量低于NGOV组，两组之间有显著差异。在多因素Logistic回归分析中，胆囊结石（OR=0.445；P=0.008）和GOV2/GOV3（OR=2.78；P=0.001）与内镜治疗后1年内出血有关，而胆囊单发结石与多发结石在食管胃静脉曲张内镜术后1年再出血、静脉曲张消除、并发症发生中无明显差异。在本研究中，作者认为胆结石不会增加肝硬化合并高血压患者内镜治疗后GOV出血的风险，这与Mahmoud A的结果不一致［5］。

内镜下治疗食管胃静脉曲张出血的方法主要有套扎术、硬化剂注射术、组织胶注射术、内镜下食管胃静脉曲张精准断流术（ESVD）、超声内镜引导下食管胃静脉曲张精准断流术（EUS-SVD）等。本回顾性分析中，1年内两组患者的各种内镜治疗（套扎、注射硬化剂和/或组织胶、套扎联合注射硬化剂和/或组织胶较）对再出血影响的差异无统计学意义（P=0.07）。目前本院也已经开展ESVD及EUS-SVD，希望以后食管胃静脉曲张患者再出血风险能得到降低。

胆结石降低GOV出血风险的原因如下：（1）胆囊周围有丰富的迷走神经，胆结石容易刺激迷走神经兴奋，导致扩张血管，降低侧支血压，降低出血风险；（2）胆囊结石引起的慢性胆囊炎可形成局部负压，降低窦前门静脉压；（3）胆结石可能会释放一些血管扩张因子靶向GOV。

综上所述，肝硬化食管胃静脉曲张合并胆囊结石患者经内镜治疗后1年内的再出血率低于无胆囊结石患者。胆囊结石可降低肝硬化患者GOV出血的风险；本研究尚有局限性：单中心、回顾性，需要进一步行多中心、前瞻性的研究来进一步佐证结论。