人工智能在阿尔茨海默病中的研究进展

王琳琳 杨诗怡 徐俊

AD是一类以认知功能下降、精神行为异常、日常生活能力下降为临床表现,以β-淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化tau蛋白、神经退变构成的A-T-N为病理特征的神经系统退行性疾病。传统神经心理学量表评估耗时长、影像学检测敏感度低、药物研发进展缓慢,导致AD的诊治长期落后于肿瘤、心脑血管疾病、代谢疾病等。近年来,人工智能技术(artificial intelligence,AI)的发展为AD的诊疗及研究提供了新的契机。AI技术能够对多维度大数据、复杂非确定性数据进行处理,实现神经系统疾病多模态数据的整合分析,通过构建分类预测模型,提高诊疗效率及效能,在AD无创筛查、早期诊断、药物研发及病人照护等全程管理方面取得了重要进展[1]。本文拟梳理近年来AI在AD诊疗领域的进展与突破,为临床诊疗和进一步探索提供方向。

1 AI辅助AD无创筛查

目前,认知障碍疾病的筛查主要依赖于症状、体征、神经心理学检查量表,需要病人自我报告,测评时间长,受评估者差异影响大,筛查效能十分有限。 AI技术的发展为早期评估脑健康、筛查脑疾病提供了高效、敏感的技术支持,有望突破我国现阶段AD相关认知障碍疾病早期筛查的技术瓶颈。

1.1 基于神经心理学量表的AI研究 James等[2]基于15 307例受试者数据,使用4种机器学习算法建立AD预测模型,结果发现仅需采集病人6组信息,包括MMSE评分、完成连线测验时间,临床痴呆评定量表(CDR)中定向力、记忆力、家务及爱好评分以及独立性评分,基于逻辑回归的AI模型就能以91%的准确率预测未来2年内的AD风险,同时降低84%的误诊率。2022年8月31日,达摩院正式上线全国首个AD的AI筛查小程序“ADC失智症筛查”,将前沿的多模态AI技术与经典的认知量表进行有机结合,同时实现专业性和高效性,将AI筛查从线下人工协助变为线上自助,弥补了基层医疗资源不足的问题[3]。

1.2 基于眼部检查的AI研究 研究表明,AD病人的视网膜存在一系列病理变化,包括神经纤维层变薄、视网膜神经节细胞变性及眼底动静脉稀疏、狭窄、弯曲等,且其病变程度与认知功能相关[4-5]。一篇纳入了14篇系统综述的伞状综述发现,光学相干断层扫描及光学相干断层扫描血管造影参数可以对健康对照、轻度认知障碍(MCI)及AD病人起到中等程度的区分效果(AUC为0.50～0.73)[6],表明眼底检查对于认知损害具有鉴别意义。融合AI技术可使眼底检查变得更为精确和高效。2022年12月,香港中文大学领导的研究团队基于11项研究来自不同国家的648例AD病人和3240例健康对照者的12 949张视网膜眼底照相数据开发算法模型,所得模型能很好地区分AD病人与健康对照,在内部验证集中准确性高达83.6%;在外部测试集中准确性为79.6%～92.1%[7]。同年,北京大学的研究团队采用深度学习的方法分析我国19个省市共29万余人的眼底照片和体检数据,所构建的算法模型能够预测受试者的CAIDE(cardiovascular risk factors, aging, and incidence of dementia)痴呆风险评分,其评分越高,受试者的认知功能越差[8]。使用AI技术分析眼底照片并评估受试者的认知功能具有快速、无创、方便等多种优点,具有在社区环境中筛查AD的潜力。

有研究发现,AD病人在早期即可出现眼动功能异常,且病变程度与认知功能存在相关性[9],不同类型认知障碍的眼动异常模式存在差异[10]。Rizzo等[11]应用机器学习算法提取眼球注视、扫视和注视轨迹特征,分析视觉加工信息选择模式的认知特征,对正常人与认知功能下降受试者进行区分,最佳AUC达0.8。使用AI对复杂、微妙的眼动进行记录和分析,同样具有痴呆筛查作用。

1.3 基于语音的AI研究 语言功能受损在AD病人中十分常见,表现为句法复杂性降低、语义完整性破坏、词汇匮乏、重复、停顿增加、长停顿增多、衔接不顺和发音质量差等[12]。Wang等[13]的研究表明,基于受试者的口语任务(图片描述、语义流畅性和句子重复)特征构建的机器学习分类器可以有效区分MCI和健康对照;百度研究院团队采用深度学习的方法对语音停顿进行分析,可区分AD与健康对照,表明AI技术可用于识别MCI及AD病人的语音改变。由美国辉瑞公司及国际商业机器公司合作开发的AI模型可以通过分析语音信息预测正常认知受试者是否会在85岁之前发展为AD,其准确率高达70%,其中,发展为AD的受试者从录制语音样本到发展为早期AD的平均时间是7.59年,表明该模型可提前7年预测AD发生风险[14]。

1.4 基于ChatGPT的AI研究 ChatGPT在早期AD筛查中的研究表明,由语音信息转化而来的文本信息对于AD同样具有筛查作用。GPT-3是OpenAI公司生产的特定语言模型,旨在执行各种语言处理任务,包括语言翻译、摘要和文本生成。2022年,Agbavor等[15]通过GPT-3将受试者的音频信息转化为多维文本信息并进行分析、建模,结果发现,GPT-3构建的深度学习模型能够有效区分AD及健康受试者,准确率高达80.3%,其准确率高于单纯使用声学特征的深度学习模型(74.6%比 80.3%),且不差于联合声学特征和GPT-3文本信息的深度学习模型。此外,研究发现GPT-3对于MMSE评分具有良好的预测作用。

2 AI辅助AD诊断

2.1 基于ATN诊断框架的AI研究 2018年,美国国立衰老-阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA)提出以生物标志物为主的ATN标准作为指导AD早期诊断和干预的指标,强调“Aβ蛋白”和“Tau蛋白”在AD疾病谱中的早期诊断价值,使得AD疾病谱的诊断提前15～20年[16]。AI技术与ATN诊断框架结合,进一步提高了AD的诊断及预测准确性。Ezzati等[17]以AD神经影像学计划数据库(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Database,ANDI)中415例MCI病人为研究对象,评估机器学习方法结合ATN生物标志物分类系统预测MCI进展为痴呆的准确性,结果显示,机器学习方法诊断效能优于经验评估。Sanz-Blasco等[18]以96例正常认知、94例MCI、173例AD、48例非AD痴呆受试者为研究对象,通过机器学习方法建立AD预测模型,结果显示,结合血浆磷酸化tau蛋白、载脂蛋白E基因型和磁共振特征能够准确预测正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)的淀粉样蛋白负荷水平。Hammond等[19]通过提取ADNI数据库中AD相关生物指标,利用随机森林机器学习算法,评估ATN框架中各指标预测认知正常、MCI、AD三种临床状态的效能,其中Aβ和磷酸化tau蛋白在预测早期认知障碍中的贡献较高,葡萄糖摄取能更好地预测晚期认知障碍。这些结果可以指导临床医生根据ATN生物标记物的疾病分级做出相关的管理决策,并为药物开发团队针对疾病不同病理生理学变化阶段设计相应治疗方法提供理论基础。

2.2 基于影像标志物的AI研究 内侧颞叶萎缩可作为AD早期诊断的影像标志,临床上广泛采用内侧颞叶萎缩视觉评估量表评估疾病的严重程度[20]。Koikkalainen等[21]从磁共振影像中提取内侧颞叶萎缩、脑白质高信号、皮层萎缩等标志物,在阿姆斯特丹痴呆队列中使用机器学习算法建立影像特征提取模型,并在ADNI数据库中验证,结果显示该模型与内侧颞叶萎缩视觉评估量表相比,能够更准确地识别AD病人的影像学特点。考纳斯大学研究人员使用残差网络对138例受试者功能核磁共振结果进行分析,建立MCI及AD早期筛查模型,结果提示该模型对鉴别早期MCI与AD、晚期MCI与AD、MCI与早期MCI分别能达到99.99%、99.95%和99.95%的最佳分类精度[22]。Park等[23]结合机器学习方法使用40 736例韩国受试者数据建立不同时间AD预测模型,结果显示其1年“确诊AD”及“很可能AD”的AUC分别为0.775和0.759,2年为0.730和0.693,3年为0.677和0.644,4年为0.725和0.683。

Jones等[24]对423例认知障碍受试者进行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描,利用AI技术建立脑区与受损认知域相关模型,将与认知障碍相关的复杂大脑解剖结构压缩成一个用颜色编码的图谱,并在410例受试者中进行验证,实现了神经解剖和临床认知功能的链接。

2.3 基于生物组学的AI研究 AD发病机制尚不明确,主要假说包括Aβ级联假说、免疫炎症学说、糖脂代谢学说、胆碱能及谷氨酸能假说等,但不能完全揭示AD的病因。近年来研究发现,通过生物组学技术,包括基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学,或许可以揭示导致神经元死亡的途径,并识别AD相关的生物标志物。Bader等[25]利用非依赖性全息扫描蛋白质组学技术进行脑脊液蛋白质组学分析,使用26个核心蛋白的机器学习模型,能够对AD及非AD状态进行诊断区分,特异度及灵敏度高达87%及82%。Giorgio等[26]使用基于广义矩阵学习向量的轨迹建模方法,量化多模态生物数据来预测病理性tau蛋白累积,根据tau蛋白累积对AD病人进行分层,为AD临床试验设计提供了一种精细分层和预测的方法。Zhang等[27]使用共调控和贝叶斯推理对1647例晚发AD病人和健康对照者的脑组织转录组学数据进行分析,发现免疫和小胶质细胞特异性的基因在晚发AD病人中的表达明显高于健康对照者。

2.4 基于脑电图的AI研究 痴呆病人可表现出脑电图的异常,不同类型的痴呆病人可能具有不同的脑电图表现。慢波在所有痴呆症中都很常见,α节律的丧失和双侧额叶间歇性节律性δ活动在路易体痴呆人群中常见,局灶性改变在血管性认知障碍人群中更常见[28]。AI也可以用于脑电图分析,以区分不同状态的认知障碍。Ieracitano等[29]采集了63例AD、63例MCI及63例健康对照的脑电图数据,采用时频分析结合脑电双频指数的方法,将脑电图波形转化为2种信号构建机器模型,其区分AD、MCI及健康对照的准确性高达90%。

3 AI辅助AD药物研发

AI借助其卓越的学习力及庞大的算力,通过对大量的生物化学信息的整合分析,对蛋白质结构和功能、药物与疾病的作用机制的预测,在药物研发全过程中发挥作用,包括药物靶点预测及发现、化合物筛选、传统药物设计方法优化以及药物适用人群选定等。

Rodriguez等[30]使用AI构建AD药物再利用(DRIAD)的深度学习模型,测量药物治疗后神经细胞及神经胶质细胞差异表达的基因,分析其与AD病理机制及AD进展的关系,筛选80种经食品药品监督管理局批准和临床测试的药物,发现以JAK激酶为主要靶点的药物是最有潜力的AD治疗药物。Xie等[31]采用AI对药物分子的一维、二维与三维结构信息进行分析,从3724个中药天然小分子化合物中筛出18个对AD具有潜在治疗作用的药物分子化合物,使用细胞、秀丽隐杆线虫和小鼠3种AD模型进行验证,最终发现山萘酚和丹叶大黄素可改善线虫和小鼠AD模型的认知障碍,减轻AD病理表型。使用AI技术探索已有药物的新用法,或者创建筛选机制缩小药物选择范围,再使用细胞或动物实验进行验证,对AD的药物研发起到提示和推动作用。

4 AI辅助AD病人照护

AI技术的出现为解决痴呆病人的照护提供了新的解决办法,其应用包括智能AD知识网络系统构建、宠物机器人研发及AI物联网创建等。近年来,科技公司推出专门用于痴呆病人照护的宠物机器人,如机器海豹、机器狗等。研究发现,宠物机器人可以增加痴呆病人与外界的沟通,提高其活动水平,促进情感表达,从而缓解抑郁情绪,减少激越行为,减少精神类药物的使用,提高生活质量,减轻照料者负担[32]。此外,AI物联网技术能够跟踪痴呆病人的身体状况及日常活动情况,并将其传送给照护者,起到分析、监测、报警的作用,帮助照护者更好、更灵活地照顾痴呆病人[33]。

5 结论

使用AI构建学习模型,结合神经心理学量表、声音、眼底成像、眼球运动、脑电图、生物标志物、影像、生物组学等数据,能够提高AD早期筛查、诊断及风险分层的预测准确率,推动治疗药物的研发。AI与现有的机器人制造技术及物联网技术结合,能够实现病人照护,减轻照料者负担。综上所述,AI在AD领域已取得重大发展,且具有重大的应用前景。应用AI技术解决AD临床实践中存在的关键问题,赋能筛查、诊断、治疗、照护全程管理,有望突破现有AD诊疗瓶颈。