多模态超声对乳腺癌分子分型的诊断进展*

吴梦琪，马晓娟，程印蓉

610095 成都，成都市中西医结合医院/成都市第一人民医院 超声科

根据2020年全球癌症统计数据，乳腺癌已超过肺癌成为全球最常见的癌症，是女性癌症死亡的主要原因，且发展中国家的死亡率明显高于发达国家［1］。由于乳腺癌的生物学因素决定了其生物学行为、病理学改变以及影像学改变，因此乳腺癌的分子分型对于肿瘤的个体化治疗具有重要意义［2］。超声作为乳腺癌筛查的重要手段，具有无创、快捷、经济的优点，近年来随着超声技术的不断发展，多模态超声的临床应用，使得更多更具特征性的影像学表现被发现［3］。了解乳腺癌各分子分型的典型超声征象，可以帮助超声医师更早、更准确地诊断乳腺癌。本文将总结不同分子分型乳腺癌的病理特征及多模态超声特征，为临床的整体评估、诊疗及预后判断提供具有价值的参考依据。

1 乳腺癌的病理特征

自20世纪90年代以来，乳腺癌患者的遗传突变检测有了显著的发展［4］。根据2015年国际乳腺癌会议专家共识［5］，通过激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、细胞核增殖抗原（Ki-67）表达情况，将乳腺癌分为 Luminal A 型［ER（+）、PR（+），HER-2（-），Ki-67 ＜ 14%］、Luminal B型｛［ER（+）、PR（+），HER-2（-），Ki-67≥14%］或［ER（+）、PR（+），HER-2（+）］｝、HER-2阳性型［HER-2（+），ER（-）和PR（-）］和三阴型［ER（-），PR（-），HER-2（-）］，而不同亚型的临床诊疗和预后均不同。Luminal A 型和 Luminal B 型的乳腺癌组织学分级更倾向于低级别，HER2 阳性型和三阴型更倾向于高级别，组织学分级越高，恶性程度越高，预后差［6］。而Ki-67与细胞增殖有关，Ki-67增加导致细胞分裂速率加快［7］。另外，某些亚型经常发生癌细胞向脑的转移，特别是HER-2阳性型或三阴型乳腺癌的患者发生脑转移的风险很高［8］。最近的ASCO指南中指出，乳腺癌抗雌激素的治疗方法在选择是否推荐时需要根据分子分型进行风险分层［9］。因此，乳腺癌病理分型对乳腺癌的诊疗至关重要。

2 乳腺癌的多模态超声特征

2.1 二维超声特征

二维超声是超声医生诊断疾病的基础，能够提供肿瘤的形态、大小、边缘、内部回声、后方回声、钙化、声晕等多项特征。由于乳腺癌是高度异质性肿瘤，肿瘤内部间质的组成不同，二维声像图产生的肿瘤回声则不同，乳腺癌的超声特征与病理变化密切相关，对乳腺癌的病理组织类型、生物学指标及是否有转移具有指导意义［10-11］。Youk等［12］发现微钙化在乳腺肿瘤良性和恶性病变中具有显著差异，且与预后相关。Huang等［13］发现Luminal A型乳腺癌肿块多表现为无微钙化、边缘毛刺状、后方声影；Luminal B型则多表现为肿块形态不规则、有微钙化、边缘毛刺状、后方声影；HER-2阳性型表现为微钙化、边缘微分叶、部分肿瘤后方声影；三阴型表现为无微钙化、肿块形态椭圆形或圆形、边缘模糊、后方及边缘回声增强。Wu等［14］研究结果显示Luminal B 型乳腺癌更可能与模糊的边缘相关。另外，Chen等［15］发现与其他亚型相比三阴型乳腺癌肿瘤周围脂肪含量最高。

2.2 彩色多普勒超声特征

彩色多普勒在二维结构的基础上提供了彩色血流信息，能直观地观察病灶的血供情况，并且能够提供血流速度、阻力指数等多重指标。有研究发现，HER-2 与肿瘤血供情况相关，HER-2 阳性型肿瘤血管内皮生长因子高表达，形成的结节内血流最丰富［16］。随着微细血流成像技术（superb microvascular imaging， SMI）的推出，在传统彩色多普勒血流显示的基础上，肿瘤内部的血流情况可以获得更清晰的显示以及更多的评估参数，更准确地反映乳腺癌的组织学血管情况。Zhang等［17］通过测定乳腺癌血管指数（vascular index，VI）发现ER（-）、肿瘤分级越高、Ki-67较高（≥20%）与较高的VI值显著相关，在生物侵袭性更强的乳腺肿瘤中，VI值更高。

2.3 弹性超声特征

弹性是物质的一种特性，当物体受到外力并在移除外力后恢复原始形状或尺寸时，就会发生变形，组织的轻微变形可以跟踪，并进行标记，通过超声波高速获取回波数据可以观察组织位移［18］。弹性成像已成为超声诊断的常规工具，可以无创地测量组织的稠度或硬度，以区分良性和恶性乳腺病变。在乳腺癌中常用的技术为应变弹性成像 （strain elastography， SE） 和剪切波弹性成像 （shear-wave elastography， SWE）［19］。相较于彩色多普勒超声，SWE对乳腺癌具有更高的诊断效能［20］，可以评估乳腺癌的生物学行为［21］。SWE中的高平均硬度值已被证明与浸润性乳腺癌的浸润范围、高组织学分级、淋巴结受累、肿瘤类型和血管浸润呈显著正相关，这表明较高的平均硬度值具有较差的预后特征［22］。Liu等［23］研究发现HER-2阳性型肿瘤硬度值大于HER-2阴性型，这可能是由于HER-2阳性病变生长速度较快。此外，在SWE上测量的肿瘤中的高硬度和弹性标准差平均值可用于预测低分化，PR（-）或Ki-67（+）的乳腺癌［24］。Yoo等［25］则发现低氧肿瘤微环境促进肿瘤硬化，与肿瘤不良预后相关，ER（-）、PR（-）、Ki-67（+）和淋巴结转移的肿瘤具有较高的硬度值。但由于目前不同的厂家不同仪器参数调节之间具有一定的差异性，乳腺癌弹性超声的影像学特征需结合仪器型号进行评估。

2.4 超声造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）特征

CEUS可以全程实时显示肿块内部的微血管结构，具有较高的时间及空间分辨率，能够显示肿块的微循环特征，除定性检测外还能定量分析［26］。CEUS通过专用软件提供曲线下面积（area under curve，AUC）、时间/强度曲线 （intensity-time curve，TIC）、峰值（peak intensity， PI）、达峰时间（time to peak，TTP）、平均通过时间（mean transit time， MTT）、局部血容量（regional blood volume，RBV）、和区域血流 （regional blood flow，RBF）等多项参数，为临床诊断提供丰富的数据支持。Wen等［27］研究发现不同乳腺癌分子亚型间CEUS特征差异显著，4个亚型间AUC、TTP和PI不同，Luminal A型AUC较小，PI低，HER阳性型TTP短。Liang等［28］则发现Her-2阳性型对比增强模式更可能出现向心增强和灌注缺陷，三阴型的对比度增强模式具有明确的边界。Bene等［29］发现CEUS特征是预测乳腺癌中HER-2基因表达的可行方法，为临床治疗提供依据。

2.5 自动乳腺全容积成像超声特征

自动乳腺全容积成像（automated breast volume scanner，ABVS）是一种新型三维（three-dimensional，3D）成像系统，可以进行多平面重建，具有自动扫描和数字存储功能。与传统超声相比，ABVS 对操作员的依赖性更低，具有高度可重复性，且与钼靶相比具有更高的敏感性（尤其是对致密乳腺）［30-31］。ABVS可获得较常规二维超声更多的信息，如“汇聚征”及跳跃伪影和“白壁征”等，有助于诊断或鉴别特定病变，另外ABVS还对钙化具有更好的显示能力［32-33］。存在或不存在“汇聚征”、后方声影、声晕和钙化的组合也许可以预测乳腺癌的分子亚型［34］。Zheng等［35］通过ABVS发现Luminal A型可具有“汇聚征”、后方声影和声晕；HER-2阳性型可具有钙化、无“汇聚征”；三阴型均无“汇聚征”、可具有后方回声增强、无声晕、无钙化；而Luminal-B 型则无特征性表现。Zhang等［36］则通过3D评估肿瘤瘤体倍增时间（tumor volume doubling time，TVDT）发现，乳腺癌的TVDT与腋窝淋巴转移、Ki-67及分子亚型显著相关，其中三阴性乳腺癌表现出最快的增长。另外，ABVS能准确地评估肿瘤周围间质受累情况，对选择正确的手术方式至关重要［37］。

2.6 多模态超声的应用

随着超声技术的不断进步，超声医师已开始逐步应用多模态超声对乳腺癌进行检查。Zhou等［38］通过二维超声、彩色多普勒联合SWE建立多模态模型，对乳腺癌进行检查，发现其鉴别乳腺癌分子亚型方面优于术前空心针穿刺活检，且该模型在三阴型和非三阴型乳腺癌鉴别方面也具有优异的性能。Lee等［39］通过二维超声联合SWE以及SMI对乳腺癌进行诊断，发现对乳腺癌的良恶性病变的诊断价值明显提高。而在传统超声的基础上，人工智能在乳腺癌方面的应用也有一定的进展，Boulenger等［40］建立的深度学习系统可以在术前准确地自动预测三阴型乳腺癌。另外，部分研究表明磁共振在乳腺癌分子分型的诊断方面不具有优势［41-42］，这也更说明了超声技术在乳腺癌的领域深入研究的必要性。

3 总结与展望

目前虽然部分研究中乳腺癌分子分型的超声特征有所差异，但不难看出，HER-2阳性型与其他类型之间的区别最为显著，三阴型与非三阴型之间也具有明显差异，这可能是与HER-2促进血管生长导致该类型肿瘤血供丰富，而三阴型肿瘤侵袭性高有关［16，23，40］。通过多模态超声可以使得临床医师在进行病理检测前对乳腺癌患者的具体情况进行初步判断。另外，病理检测属于侵入性检测，且组织的取材和处理可能会对检测结果造成影响，偶尔会导致假阴性［43］。因此，通过超声检查的影像学特征可以与病理结果相互印证，并形成有效补充，在某些病理结果出现错误时，可进行有效的提示，为临床乳腺癌患者的诊疗提供更丰富的信息，提高治疗的精准性。

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