基于DCE-MRI评价乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展*

张弛，许国辉

610057成都，电子科技大学 医学院（张弛）； 610041成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 影像科（张弛、许国辉）

2020年全球最新癌症统计数据显示，乳腺癌年新增患病人数超226万，首次成为全球第一大癌症［1］。新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新辅助内分泌治疗和新辅助放疗等。NAC的主要目的包括：（1）降低肿瘤分期，提高手术及保乳率；（2）治疗潜在转移或微转移病灶；（3）检测肿瘤对化疗及方案的敏感性，指导后续治疗［2］。因其独特的肿瘤杀伤机制可遏制进入血液循环系统或淋巴结中的微转移灶，NAC已成为较其他NAT方式而言应用最广的NAT基础方案。但实际上，并非所有患者都能获得病理的完全缓解（pathologic complete response，pCR）［3］。因此，准确并尽早评估乳腺癌患者NAC疗效，对患者进行治疗分层和预后判断尤为重要。

虽然术后病理评估仍然是准确评价乳腺癌NAC疗效的金标准［4］，但其存在明显的时间滞后性。与之相比，影像评估具有明显的时间优势，超声造影检查、PET-CT检查以及磁共振检查在评估乳腺癌NAC疗效中各有优劣，其中动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）通过连续、快速地扫描获取对比剂注射前后多个时间点的图像，不仅可以鉴别残余肿瘤病灶与瘤床的纤维化以及肿瘤坏死等治疗后改变，还能评估肿瘤的形态学、血流动力学及组织代谢等功能改变，从而更全面判断及预测NAC疗效［5］。因此，本文就DCE-MRI早期精准预测局部进展期乳腺癌NAC疗效研究现状进行综述。

1 基于DCE-MRI的定性特征对乳腺癌NAC疗效评价

乳腺癌NAC疗效的影像评估主要目的是评级乳腺肿瘤治疗前、后形态学和功能学上的变化，为临床治疗方式选择和患者预后提供决策参考。目前，评价NAC疗效的DCE-MRI影像学定性特征主要包括肿瘤形态学特征、肿瘤退缩模式、肿瘤动态强化方式及背景实质增强（background parenchymal enhancement，BPE）。

1.1 肿瘤形态学特征用于乳腺癌NAC评价

根据实体瘤反应评价标准［6］，以肿瘤长径的测量值为依据进行判断，将肿瘤治疗反应中的完全缓解和部分缓解归类为应答型，而将疾病稳定和疾病进展归类为无应答型，且DCE-MRI是评估乳腺癌残留病灶大小最可靠的影像学检查手段［7］。Kim等［8］将NAC前、后的肿瘤最大径做比较，证实NAC后DCE第1时相的图像上残留病灶的最大径是pCR的独立预测因子之一（OR = 0.6，P = 0.03）。随着机器学习逐渐成熟地应用于临床试验中，Janse等［9］的研究中，自动化测量体积与手动分割之间取得了良好的一致性（r = 0.95， P ＜ 0.05），其深度学习模型展现出了良好的区分NAC后应答型和无应答型的能力。最新的研究［10］结果发现，MRI可以准确地评估侵及乳头的非肿块样强化肿瘤在NAC后的乳头受累情况（假阴性率仅为2.6%）。但有研究证实，人表皮生长因子受体-2阳性型乳腺癌MRI预测准确率最低，且无论分子分型如何，在NAC后在MRI上仅表现为延迟强化的微小残余灶常被过度解读［11］。因此，形态学MRI评估乳腺癌NAC后pCR应该综合考虑患者的分子亚型及残余灶的强化方式。

1.2 肿瘤退缩模式

NAC治疗中肿瘤退缩受肿瘤增殖减缓、肿瘤细胞凋亡伴密度减低、血管减退及炎性反应后纤维增生等因素共同作用［12］。Kim等［13］将乳腺癌NAC后肿瘤的退缩模式分为四型：I型为向心收缩，周围无病变；II型为向心性皱缩伴周围病变；III型为与残留的多结节病灶收缩；IV型为整个象限的弥漫性对比增强。其研究结果显示，IV型退缩模式在治疗无应答组中占比更多。Goorts等［14］研究，基线至NAC半程的肿瘤退缩模式与乳腺癌NAC治疗反应之间的关系，结果表明肿瘤退缩模式与病理评价中肿瘤细胞减退存在明显相关（r = 0.45，P ＜ 0.001）。但在针对三阴型乳腺癌的研究中［15］，NAC后的MRI发现与组织病理学的退缩模式存在较大的差异，其原因可能是化疗药物引起的瘤周炎性反应，造成病灶周围局部强化［16］。因此，仅通过主观监测肿瘤退缩模式难以准确评价乳腺癌NAC疗效。

1.3 肿瘤动态强化方式

肿瘤内异常的微循环，如不成熟的新生血管及动静脉短路等，一定程度上可反映其增殖情况［17-18］。基于DCE-MRI的时间-信号强度曲线（time-intensity curve， TIC）可以客观并动态地反映不同类型病灶的增强全过程且受对比剂剂量影响较小，并可根据曲线变化的特点，将其分为流入型、平台型及流出型［19］。Abramson等［20］对肿瘤强化区域的每一个体素所对应的强化曲线进行分析，发现pCR组中的廓清型曲线肿瘤内含有大量不成熟的新生血管，更易发生治疗后微循环改变，从而呈现为廓清型曲线比例下降的改变，最近的研究［21］表明基于TIC和肿瘤强化方式的哥挺根评分系统（Göttingen score，GS）具有良好的预测潜能，且NAC第二周期后GS下降不足与NAC后无应答型相关。但限于数据样本量，以上研究均未进一步探讨不同分子分型的乳腺癌动态强化方式与pCR之间的关系，因此未来的研究工作应在多中心、大样本数据的基础上，进一步探讨乳腺癌动态强化方式在不同病理分子分型乳腺癌NAC疗效评估中的差异。

1.4 BPE

在对比增强乳腺MRI中，正常纤维腺组织的增强被称为BPE［22］。多项研究［23-24］表明，NAT中激素替代治疗和激素治疗等可以造成雌激素及其相关激素水平的波动，而这些变化会表现为DCE-MRI上BPE程度的变化。部分研究［8，22］表明，在NAC后BPE无明显减低的患者更难达到pCR。Onishi等［22］对在治疗中BPE无明显减低的患者进一步分层研究，发现其中的HR阳性患者NAC后更难到达pCR。也有研究证实［25］，NAC两周期后BPE的降低与治疗反应呈显著正相关，但La等［26］认为NAC疗程间隔较短，受损的血管并未在下一次治疗前完全修复，因此仅NAC一周期后BPE的降低与治疗反应呈正相关。Kim等［8］通过定量计算NAC后BPE信号增强率，并结合NAC后MRI图像上残余灶直径和瘤床强化等特征建立预测模型，展现出优异的预测能力，受试者特征曲线下面积（area under curve， AUC）最高达0.90。虽然BPE定量特征展现出了良好的预测潜能，但从脂肪组织和血管中分割纤维腺组织以定量测量BPE的方法极具有挑战性，因此目前还难以推广至临床实际应用中，但相信随着人工智能技术的进步和应用，定量评估BPE将会成为未来NAC疗效评价的重要方法之一。

2 基于DCE-MRI的药代动力学参数对乳腺癌NAC疗效评价

2.1 基于DCE-MRI药代动力学的定量特征在NAC中的研究

DCE-MRI药代动力学定量分析是指通过适当的药代动力学模型，量化感兴趣区病灶血管内与细胞间隙之间的对比剂交换，以评价组织灌注和血管内皮细胞完整性的分析方法，常采用经典Tofts模型［27］、参考区域模型［28］、或快门速度模型［29］等。乳腺癌病灶的局部供血和毛细血管通透性对化疗药物的吸收有重要影响，因此，代表比剂从血管内扩散到细胞外间隙的速度的容量转移常数（Ktrans）和代表回流速率的速率常数（Kep）可在一定程度上提示肿瘤的治疗反应［30］。在探究药代动力学定量参数与治疗反应关系的过程中，Tudorica等［31］的研究认为药代动力学定量参数是优于传统的肿瘤大小的pCR预测因子；也有研究［32］表明pCR患者的Ktrans、Kep值低于非pCR者（P ＜ 0.05）。而Liang等［33］的研究证实，NAC两周期后的Ktrans、Kep值对pCR的预测效能尚可（AUC分别为0.825，0.805）。虽然Ktrans在人群动脉输入函数（arterial input function，AIF）和个体AIF之间表现出良好的一致性［34］，但Tofts模型及其衍生模型所计算的药代动力学参数值存在一定差异，如果没有可靠的约束条件及先验知识，则难以解释其产生的值的生理学意义。

2.2 基于DCE-MRI药代动力学的半定量特征在NAC中的研究

乳腺癌DCE-MRI半定量分析指对TIC的直接量化分析，以获得TIC相关的一些半定量参数:如洗入斜率（wash-in slope，WIS）、最大增强斜率（maximum slope，MaxSlope）、达峰时间（time to peak，TTP）及信号增强比（signal enhancement ratio， SER）等［35］。Ramtohul等［36］的研究证实NAC基线的WIS是评估乳腺癌pCR（OR = 8.4，P = 0.02）和肿瘤残余负荷（OR = 8.3，P = 0.01）的独立预测因子。也有研究［37］对比NAC后可疑残余病灶最大径与增强早期及晚期的SER评价NAC治疗反应的能力，结果显示增强早期的SER预测效能优于增强晚期，且与最大径的评价能力相近；但在三阴型亚组中，最大径较SER呈现出更佳的评价能力（AUC分别为0.92、0.83）。上述结果表明SER评价NAC治疗反应可能受激素受体状态和基线强化形态影响，其稳定性有待更大样本的验证。

3 基于DCE-MRI的影像组学分析用于乳腺癌NAC疗效评价

影像组学［38］是指通过从图像中提取大量定量特征来进行数据挖掘与分析。至今，已有多项研究［39-42］致力于探索肿瘤的动力学、纹理和形态学特征以评估及预测NAC疗效。Braman等［42］评价NAC基线的瘤内和瘤周纹理特征预测NAC后pCR的能力，其组合模型预测效能AUC为0.83～0.93，这表示DCE-MRI瘤内及瘤周纹理特征可以作为评价早期化疗疗效的预测值。Montemezzi等［39］提取NAC基线DCE第3时相的肿瘤组学特征并建立预测模型，结果提示一阶特征（峰度、方差）及纹理特征与pCR显著相关，且其构建的DCE-MRI 组学-临床模型产生最高AUC为0.98。Sutton等［41］提取NAC基线和NAC后的增强前、后纹理及一阶特征之间的差异值，并共同构建影像组学模型，其验证集的预测效能AUC达0.83。Peng等［40］提取NAC基线中增强前后的一阶和纹理特征差异特征值并建立预测模型（AUC为0.845～0.919），其中基于增强后第三时相的特征差异值的模型效能最佳（AUC为0.919），提示与注射对比剂后第1时相相比，于第3时相时强化的肿瘤内部成分可能代表了肿瘤侵袭性较强的部分。在对NAC后远期生存预后的预测中，部分学者［43］基于NAC前、后组学特征组合建立的放射组学模型，以预测三阴性乳腺癌患者NAC后3年内系统性复发，其验证集中AUC最高达93.3%。尽管在众多研究中，影像组学模型呈现出优良的预测效能，但其结果的复制和独立验证均依赖于标准化图像、成像数据和代码的共享［44］，因此其普适性仍然需要进一步验证才能具有更广泛的临床应用前景。

4 DCE-MRI对乳腺癌NAC疗效评价应用和研究的局限性

DCE-MRI能够无创地反映组织解剖及功能信息，其定性、半定量及定量参数分析可为乳腺癌NAT疗效评估及预测肿瘤的复发等方面提供可靠的量化信息，但定量化DCE-MRI在乳腺癌NAC临床应用和研究过程中仍存在一些局限性。首先，目前尚缺乏统一的DCE-MRI扫描序列及对比剂注射的规范方案，从而限制了不同研究之间的可比性，降低了不同研究者结果间的可重复性。而未来DCE-MRI技术的统一和标准化，将是DCE-MRI应用于乳腺癌NAC评价的首要的函待解决的技术局限。其次，在DCE-MRI定量及半定量分析中，对于模型及定量及半定量参数的选择并未达成一致。且受限于经济因素及复杂的实验流程，目前各项研究利用DCE-MRI药代动力学参数评估NAC疗效的最佳时间点、最佳阈值也并不统一。因此，该项技术仍需要更深入的研究，以提供明确的先验经验来指导后续的研究方向。

5 总结及展望

随着人工智能和医学大数据尤其是医学影像技术的发展，乳腺病灶的自动识别、智能一体化的影像诊断体系建立以及多模态MRI融合和多组学预测模式的研究与临床应用，未来DCE-MRI必将更准确地评价NAC疗效，更精准地指导临床选择治疗方案，以使乳腺癌患者获得更好的预后。

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