影像组学在鼻咽癌诱导化疗疗效及预后预测中的研究进展*

王爱， 周鹏

610057成都，电子科技大学 医学院（王爱）；610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 影像科（王爱、周鹏）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma， NPC）是起源于鼻咽黏膜的上皮性癌，在东亚和东南亚地区常见［1］。调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）是其主要的治疗方式，而对于局部晚期鼻咽癌（locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma， LA-NPC）患者，需要在IMRT的基础上联合化疗［2］。有研究证实，与单独的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy， CCRT）相比，诱导化疗（induction chemotherapy， IC）联合CCRT可以显著延长晚期NPC患者的生存期［3］，并且LANPC患者IC的疗效与其生存预后存在明显的相关性［4］，但是并非所有的NPC患者都能从IC中获益［5］。因此，需要在治疗之前识别出对IC不敏感的NPC患者，为其制定个性化的治疗方案，以避免不必要的治疗及化疗药物的毒副作用。NPC的影像学检查方法是多种多样的，目前最常用的影像学检查方式包括 MRI、 CT和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDGPET/CT），由于MRI具有较高的软组织分辨率，所以其评估NPC原发肿瘤的侵及范围和颈部淋巴结转移更具有优势。此外，在传统影像学诊断的基础上，近年来迅速发展的影像组学也已广泛应用到NPC的研究中。现将影像组学在NPC的IC疗效及预后预测中的研究进展进行综述。

1 多模态MRI影像组学

1.1 常规MRI影像组学

影像组学是指通过高通量计算，从CT、MRI或PET中提取定量特征数据，将数字医学图像转换为可挖掘的高维数据的过程［6］，筛选最有价值的数据特征，用于疾病定性诊断、治疗方案优化及预后分析等。目前MRI影像组学已广泛应用于NPC患者IC疗效评价相关研究中［7-8］。纪海明等［8］回顾性分析了167例Ⅲ～Ⅳb期NPC患者IC前的MRI影像组学特征，发现来自T2WI（T2-wighted image）和CET1WI（contrast-enhanced T1-weighted imaging）的纹理特征如GLCM（gray level co-occurrence matrices，GLCM）等对预测IC疗效均有贡献，且联合2个序列的特征对患者IC应答情况具有良好的预测能力，AUC为0.82，比单独采用CE-T1WI序列的预测效能更好（AUC为0.76）。Zhang等［9］建立了基于T1WI（T1-wighted image）、T2WI和CE-T1WI三个序列的影像组学模型来区分晚期NPC患者中对不同IC方案的应答者和非应答者，所建立模型的AUC均达0.85以上，表明治疗前MRI影像组学特征可以预测接受不同方案进行IC的NPC患者的早期反应。上述研究建立的模型均包含了纹理特征GLCM，表明GLCM可以作为肿瘤治疗反应的独立预测因子，具有预测NPC患者IC治疗后的反应的潜力。其他研究发现从CE-T1WI、T2WI两个序列所获得的影像组学特征联合T、N分期（AUC为0.72）能提升临床诺模图（AUC为0.64）区分NPC患者中IC后有效者和无效者的能力，量化肿瘤内异质性的影像组学特征与临床变量的协同作用，改善了预测模型的性能［10］，由此证实了基于MRI影像组学临床列线图在NPC患者IC疗效预测研究中的可行性。多序列MRI影像组学结合临床信息所建立的模型是预测NPC患者IC疗效的有力工具，可在IC前筛选出应答者，为NPC患者治疗方案选择及优化提供重要信息。但不足之处为，上述研究均为回顾性研究，样本数量偏少，且没有关注颈部转移淋巴结IC治疗后的状态，将来需进一步探索多序列MRI影像组学在NPC颈部转移淋巴结研究中的价值。

Delta-影像组学是量化图像中组学特征纵向变化的影像组学［11］，基于MRI T2WI、CE-T1WI两个序列的Delta-影像组学可以量化NPC经IC治疗前后瘤体回缩情况，从而预测IC疗效，为优化治疗方案提供定量依据［12］，但MRI Delta-影像组学尚处于起步阶段，其应用于NPC患者IC疗效预测方面的研究很少，仍需进一步探索与验证。

此外，已有研究证实，基于MRI影像组学也可用于IC后的NPC患者预后分析［13］。Liu等［14］从治疗前MRI T2WI和CE-T1WI图像中提取并筛选了GLSZM（gray level size zone matrix， GLSZM）、GLRLM（gray level run length matrix，GLRLM）、GLCM、firstorder共16个影像组学特征，其与血浆EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）DNA载量联合建立的模型能较好地预测NPC患者IC后的无进展生存期（progression-free survival， PFS），C指数为0.827，其预测效能明显优于基于单独血浆EBV DNA载量所建立的模型（C指数为0.716），基于临床因素的模型仅反应了病理生理学信息，其与定量的影像组学特征相结合能更好地反映肿瘤细胞的增殖、缺氧等肿瘤异质性。另一项多中心研究［15］分析了 893名接受了IC的NPC患者的T2WI和CE-T1WI图像，发现Entropy、GLRLM、GLSZM和NGTDM（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）是预测患者PFS的稳定特征，且其联合血浆EBV DNA载量（＜ 4 000 copy/mL或≥4 000 copy/mL）和TNM分期所建立的诺模图对PFS也具有较好的预测能力（C指数为0.810）。此外，基于T2WI和CE-T1WI的影像组学特征（GLCM、IntensityDirect、IntensityHistogram）与总血小板计数、乳酸脱氢酶、淋巴细胞等血液学参数联合能提高模型预测NPC患者接受IC后的PFS的准确性，C指数为0.851［16］。以上研究表明，结合不同MRI扫描序列的图像信息更能反映影像组学的多样性，其与临床信息相结合能更好地反映肿瘤内部异质性，可为准确评估NPC患者的预后提供更多信息。目前尚无研究基于MRI影像组学预测IC后的NPC患者的总生存期（overall survival，OS），因此，未来研究可探讨MRI影像组学特征联合临床信息，预测患者IC后的OS，判断NPC患者能否从IC中获益，实现精准预后分析。

1.2 体素内非相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted image， IVIM DWI）影像组学

IVIM DWI是反映病变组织内水分子扩散效应的MRI成像技术，基于IVIM DWI可获取D值即扩散系数［17］，D值反映了水分子真实扩散情况，其大小与组织细胞密度呈反比，与细胞外间隙呈正比［18］，NPC患者中IC无效者治疗前的D值相对于有效者更高［19］，更高的D值代表水分子扩散受限程度较低， 细胞密集度较低， 可能预示着肿瘤组织的坏死成分更多，缺乏血供，导致肿瘤组织对IC的敏感性降低。基于IVIM图像提取的GLCM特征中的InvDfMom和Contrast可在放化疗开始前区分NPC患者中对治疗有反应者和无反应者，反应者具有较低的 InvDfMom 或较高的Contrast，表明具有更多异质性的NPC可能对放化疗反应更好［20］，但是该研究没有关注IC后肿瘤消退情况。以上研究表明IVIM定量参数及组学特征有助于预测肿瘤治疗反应，但目前尚没有研究基于IVIM影像组学特征预测NPC患者IC后肿瘤消退情况，未来研究可联合IVIM定量参数及影像组学特征评估NPC患者IC疗效。

2 CT影像组学

有研究者认为和MRI相比，CT检查更加快速，且在评估NPC病灶颅底骨质破坏方面更为敏感，其从CT扫描图像中提取的一阶特征及纹理特征预测IC后反应的AUC、敏感度及特异度分别为0.779、0.659、0.735［21］。基于CT的影像组学也可预测IC后的NPC患者的OS，C指数为0.793［22］。但CT软组织分辨率低，准确确认原发病灶的边缘及范围有一定困难，由此建立的预测模型的诊断效能有待进一步验证。

3 18F-FDG-PET/CT影像组学

18F-FDG-PET/CT 可综合分析肿瘤代谢和微观结构特征，对肿瘤治疗疗效预测和预后分析具有重要价值［23-24］。Peng等［25］从治疗前PET/CT影像组学特征中筛选了18个与NPC患者5年无病生存期（disease-free survival， DFS）相关的特征，并发现基于此18个特征的模型可在治疗前识别出NPC患者中的高风险者，高风险者中接受了IC的患者5年DFS高于非IC者，表明了PET/CT影像组学可对NPC患者进行风险分层，指导个性化IC。虽然PET图像可以提供分子代谢活动信息，但是空间分辨率低，对病灶进行准确定位存在一定困难，而MRI图像具备高软组织分辨率以准确提供解剖学信息，从而弥补这一不足。已有研究表明将 PET/CT 与多序列MRI相结合的多模态影像组学分析可能会提高 NPC患者PFS预测的有效性［26］。因此在未来的研究中，可以将MRI与PET/CT影像组学特征相结合，探索其在NPC患者IC治疗疗效评价和预后评估中的价值。PET/MRI是一项新兴技术，与PET/CT相比，其辐射剂量相对低，图像软组织对比度相对高［27-28］，通过一次检查即能获取反映肿瘤代谢的相关参数及肿瘤解剖结构的图像。已有研究将PET/MRI用于NPC原发病灶侵及范围及颈部淋巴结转移的评估［17］，但是目前尚没有将其应用于NPC患者IC方面的研究，因此将来可进一步探索基于PET/MRI相关影像特征用于NPC患者IC疗效评估及预后分析。

4 影像组学结合机器学习在NPC患者IC方面的应用

机器学习广义上是指将预测模型与数据拟合或在数据中识别信息分组的过程，适于处理复杂而数量庞大的数据［29］，现已有研究用基于机器学习的影像组学模型预测NPC患者IC后治疗反应和预后。基于支持矢量机（support vector machine， SVM）及随机森林（random forest， RF）这两种机器学习算法建立的MRI影像组学模型能够较好地对NPC患者IC治疗反应进行预测（SVM及RF模型的AUC分别为0.872、0.852）［30］，但该研究依据第七版美国癌症联合委员会TNM分期系统纳入了123名患者，且没有明确阐述患者纳入排除标准，无法确认预测模型的诊断效能是否会受影响，将来可进一步增大样本量、基于最新分期系统、规范纳入排除标准进行研究。Liao等［31］使用反向传播神经网络（back propagation neural network， BPNN）机器学习方法，将EBV-DNA、性别、T分期和影像组学特征作为输入变量，治疗反应作为输出变量，结果显示具有六个隐藏神经元层的BPNN模型能够较好地将IC后的LANPC患者分为应答者和非应答者，区分能力在验证集的AUC达0.897，这表明BPNN能作为一种无创工具，识别出可从IC中受益的LA-NPC患者，从而促进NPC患者的个体化治疗，但是该研究共选取了24个组学特征，而验证集仅有86病例，由此建立的模型存在过拟合风险，可能无法对该研究以外的患者治疗反应进行准确预测，因此，在未来的研究中，应通过扩大样本量来减少过拟合的机会。也有研究利用迁移学习方法在对比增强CT图像上提取预训练卷积神经网络（convolutional neural network， CNN）的深度学习特征来预测NPC患者IC后是否有效，结果表明从ResNet50提取特征的模型比传统影像组学模型预测效能好，AUC分别为0.811、0.663［32］，将来可将CNN与MRI影像组学特征相结合以探索该方法是否能更好地预测NPC患者IC之后的反应。随机生存森林（random survival forest， RSF）模型是一种基于生存树的适用于构建生存数据的预后模型，有研究［33］发现构建100棵生存树时，RSF模型预测经IC治疗后的NPC患者PFS错误率较低，并保持相对稳定的水平，C指数为0.899，但是该研究没有对NPC患者的临床分期进行亚组分析，无法确定分期不同是否会影响RSF模型的鲁棒性，因此后续研究可对NPC患者的临床分期进一步亚组分析。基于机器学习算法的影像组学模型在NPC患者IC疗效评估及生存预测方面具有较高的准确性，但是目前机器学习算法缺乏多中心的大数据训练，因此影像组学结合机器学习在NPC患者IC方面的研究有待进一步深入。

5 小结和展望

目前，多模态MRI、CT、PET等影像学检查能获取反映NPC结构、功能、代谢及分子水平改变的重要信息，在NPC分期及治疗决策中有着重要作用。通过高通量提取医学图像特征的影像组学，可量化肿瘤组织在医学图像中表现出的差异性，从而用于肿瘤治疗指导及疗效评价［34-35］。影像组学特征能够提供肉眼无法观察到的NPC肿瘤内部有关预后的信息，具有很大的应用价值和潜力。另一方面，机器学习算法可以高效处理大数据，因而可将其和影像组学相结合，或许是未来医学发展的趋势。但是目前大多数关于NPC患者IC评估的研究是回顾性、单中心的，且样本量偏小，其结果运用于临床实践存在一定的困难，今后需前瞻性、多中心、大样本的研究，建立外部验证，以获得高质量证据，从而建立更加准确和稳定的模型，帮助临床确定最佳治疗方案，实现NPC的精准治疗。

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