预防性腹腔热灌注化疗治疗局部进展期胃癌的疗效及安全性研究

曹绿洲,贾贵清,黄 灏,蒋晓梅,赵高平

(1.西南医科大学附属医院,四川 泸州 646000 2. 四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科,四川 成都 610072)

胃癌是全球发病率排名第五的恶性肿瘤[1]。胃癌具有预后差,复发率高,死亡率高的特点。在所有恶性肿瘤中,死亡率仅次于肺癌和结直肠癌,高居第三位[2]。中国新增胃癌病例中80%以上为进展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)[3]。腹膜复发是胃癌所有复发模式中最常见的一种,占比超过一半,也是胃癌患者最主要的死亡原因[4]。易于发生腹膜复发的主要原因为当肿瘤侵及浆膜时,癌细胞可以从原发灶脱离,形成游离癌细胞(free cancer cells, FCC)。预防性腹腔热灌注化疗(prophylatic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, P-HIPEC)对肿瘤具有热疗[5]、化疗[6]、协同作用[7,8]、机械冲洗[9,10]等四重作用机制,可有效杀灭腹腔FCC和微小种植转移灶。因此,一些学者认为P-HIPEC可有效预防胃癌腹膜复发,进而提高胃癌患者生存期。Hirose[11]、Fujimoto[12]及张桂英等[13]的研究表明,在胃癌根治术后行P-HIPEC可降低胃癌患者术后复发率,提高生存期。不过,当前学界对P-HIPEC治疗进展期胃癌的疗效尚存在争议,跟以上研究结果相反,另一部分研究的结果显示,P-HIPEC不能有效预防进展期胃癌患者术后腹膜复发、提高远期生存率[14]。本研究回顾性分析四川省人民医院2018～2019年胃癌患者数据,旨在探讨P-HIPEC治疗局部进展期胃癌的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集四川省人民医院2018～2019年胃癌患者的临床病理资料,纳入标准:①病理分期为T3-4NxM0的胃癌患者;②术前未行新辅助治疗;③年龄<80岁。排除标准:①患者有严重的基础疾病或器官衰竭;②病理分期为T1～2;③术中发现腹腔有明显的种植转移灶或远处转移,即分期为M1的患者;④合并有全身其他部位的肿瘤;⑤胃癌术后复发或残胃癌;⑥单纯行腹腔热灌注化疗,未接受胃癌D2根治术或系统静脉化疗;⑦临床随访资料不全的患者。最终符合条件的96例患者纳入研究。根据胃癌根治术后是否行P-HIPEC,分成HIPEC组(n=44)和对照组(n=52)。两组患者在男女比例、年龄、病理类型、病理分期、肿瘤直径、手术方式、肿瘤部位、高血压、糖尿病、冠心病等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法两组患者均由固定手术组医师行标准胃癌D2根治术。对照组:术后不行P-HIPEC。HIPEC组:手术结束前行开腹或腹腔镜辅助置管,热灌注管放置于肝肾隐窝、脾窝及盆腔两侧。根据患者术后恢复情况,在术后48小时之内择期行腹腔热灌注化疗,一般连续做3次,若患者不能耐受则减少次数。使用的是广州保瑞BR-TRG-I型体腔热灌注系统,灌注温度(43±0.1) ℃,灌注流量400 ml/分钟,灌注时间为1小时,灌注过程中常规行心电监护。常用的腹腔热灌注化疗药物方案包括:①洛铂50 mg/m2+3000 ml灭菌注射用水;②紫杉醇75 mg/m2+3000 ml灭菌注射用水;③氟尿嘧啶1 g+3000 ml灭菌注射用水。两组患者均在术后四周开始静脉化疗,SOX方案(奥沙利铂 130 mg/m2静脉滴注,替吉奥 50～60 mg d1～14),共计6～8个周期。

1.3 观察指标①基线资料:年龄、性别、高血压、糖尿病、术前肿瘤标志物水平(包括CEA、CA199、CA125)、手术方式、术后病理资料(包含病理诊断、肿瘤位置、肿瘤大小、pT分期、pN分期、pM分期、组织分化程度);②术后并发症:并发症观察时限为术后30天内。吻合口瘘的诊断根据患者体温、血象指标、引流液及腹部CT、胃镜检查结果来判定。肠梗阻主要根据患者是否有腹痛、腹胀、恶心呕吐、停止排气排便等症状及腹部平片结果诊断。切口感染依据切口愈合情况、是否渗液流脓判定。肺部感染依靠患者临床症状、血象、肺部听诊是否有啰音以及肺部CT 表现判定。③远期生存:治疗完成后对患者进行电话及门诊随访,随访内容包括患者生存情况,胸片、腹部彩超、肿瘤标志物、胃镜、腹部CT、PET-CT等辅助检查。通过随访结果判断患者复发及生存情况。生存结果主要观察总生存期,总生存期定义为从接受手术至死亡或随访截止的时间。胃癌术后复发形式有血源性复发、局部复发以及腹腔复发三种。将癌细胞转移到淋巴结、肝、肺、骨、脑等器官定义为血源性复发;将吻合口、局部淋巴结、邻近器官复发定义为局部区域复发;将腹膜、腹腔内其他脏器如结直肠、卵巢复发定义为腹腔复发。

1.4 统计学方法应用R4.1.2和SPSS 25.0统计软件分析数据。符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用Mann—WhitneyU检验。计数资料以率或构成比表示,比较采用卡方检验或Fisher’s精确概率法。用Kaplan-Meier方法和log-rank检验进行生存分析。使用单因素和多因素COX回归分析筛选出影响胃癌患者预后的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一年生存率比较HIPEC组有7例患者在手术后一年内死亡,对照组有11例患者在手术后一年内死亡。两组患者术后一年总生存率比较差异无统计学意义(84.1% vs 84.6%,P=0.958)。Kaplan-Meier生存曲线见图1。

图1 两组患者术后1年OS生存曲线图

2.2 两组三年生存率比较HIPEC组有18例患者在手术后三年内死亡,对照组有25例患者在手术后三年内死亡。HIEPC组术后三年生存率为59.1%。对照组术后三年生存率为51.9%,两组比较差异无统计学意义(P=0.800)。Kaplan-Meier生存曲线如图2所示。

图2 两组患者术后3年OS生存曲线图

2.3 影响胃癌总生存的危险因素分析单因素COX回归分析结果显示,年龄大于60岁、术前血清肿瘤标志物高、手术方式为全胃切除、肿瘤直径是胃癌患者术后总生存期的危险因素,见表2。多因素COX回归分析结果显示,行全胃切除的患者胃癌术后死亡风险高于行远端胃切除的患者。手术方式是胃癌患者术后总生存期的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 胃癌术后总生存期的单因素COX回归分析

表3 胃癌术后总生存期的多因素COX回归分析

2.4 两组术后复发率比较两组术后1、2、3年复发率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组术后1、2、3年复发率比较 [n(%)]

2.5 两组术后并发症比较两组术后吻合口瘘、切口感染、肠梗阻、肺部感染等并发症发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组术后并发症发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

在胃癌的治疗中,腹腔热灌注化疗通常与肿瘤细胞减灭术联合,用于治疗胃癌种植转移引起的腹膜癌。针对没有明显种植转移灶的局部进展期胃癌患者,在接受胃癌D2根治术后,再行P-HIPEC的疗效及安全性尚存在争议。本研究进一步讨论预防性腹腔热灌注化疗治疗局部进展期胃癌的疗效及安全性。

目前关于HIPEC安全性的研究大多是研究肿瘤细胞减灭术联合HIPEC的安全性,尚缺乏关于D2根治术联合P-HIPEC的安全性研究。早期报道的HIPEC术后并发症发生率较高[15],但在近期发表的研究中,HIPEC的并发症发生率已降至较低水平[16]。台湾学者Hsieh等[17]的研究结果显示,该中心在2012年之后的HIPEC并发症发生率明显低于2012年之前(P<0.01)。本研究结果显示,P-HIPEC组与对照组比较,并发症无明显差异。能够证明P-HIPEC已经是一项安全、可行的治疗手段。综上,早期由于技术不成熟,仪器设备落后,HIPEC并发症发生率较高,但随着经验的积累,技术的不断进步,对HIPEC最佳温度的探索以及设备材料的进步,HIPEC相关并发症已降至较低的水平,在临床应用有较好的安全性。

接下来讨论P-HIPEC的有效性。有研究结果显示,胃癌根治术后辅助P-HIPEC并不能有效预防胃癌患者术后复发、提高远期生存[14],这与本研究的生存分析结果相符。本研究结果表明,接受P-HIPEC的患者术后的三年存活率高于未接受P-HIPEC的患者,但两组患者的差异无统计学意义(P>0.05)。不过,本研究为单中心回顾性研究,样本量较小,有待后续延长观察时间,增加样本量进一步分析,得出更具说服力的结果。

还有一些研究结果显示P-HIPEC能够有效预防进展期胃癌患者术后腹膜复发、提高远期生存率[11,12,18]。不过,以上研究同样均为单中心研究,具有样本少、纳入标准不一,随访时间不够长等问题。不同的研究中,灌注时间、次数、温度、化疗用药的种类和剂量均有差异。并且,大多数研究并没有说明两组患者术后是否行静脉化疗,导致了实验设计不够严谨。综上,当前学界对预防性腹腔热灌注化疗治疗进展期胃癌的疗效尚存在争议,关于P-HIPEC治疗进展期胃癌的有效性尚需要多中心、大样本、标准统一的随机对照研究结果来进一步指导临床。目前中国的多个多中心前瞻性随机对照试验,如NCT02356276、NCT02396498,正在积极入组,以研究D2根治术联合P-HIPEC治疗局部进展期胃癌的有效性和安全性。欧美的科学家也已意识到P-HIPEC治疗对AGC患者的意义,同样正在积极开展多中心RCT,如NCT01882933、NCT01683864。期待未来这些高级别临床研究证据能够为AGC的规范化治疗提供指导。