红细胞分布宽度-血小板比值评估自身免疫性肝炎患者肝纤维化严重程度的回顾性研究

陈黎霞 沈丽磊 郑毅

世界范围内的众多儿童和成人都受到自身免疫性肝炎(AIH)的影响。目前AIH的病因尚不清楚,其诊断基于检验指标检测和病理学结果,包括IgG升高、出现自身抗体以及界面性肝炎[1-2]。不过,这些表现是非特异性的,例如在某些传染性肝炎中也可以检测到肝脏自身抗体,因此在作出AIH诊断时需要小心使用[3]。药物性肝损伤(DILI)发病与药物有关,它与AIH临床症状存在着重叠,因而DILI与AIH的诊断具有一定的挑战性[4-5]。既往研究称肝纤维化状态是治疗AIH成功与否的关键因素。肝纤维化的严重程度通常经肝活检来评估。由于相关的禁忌证和并发症,肝活检不能用于某些患者群体[6]。检测肝纤维化的其他非侵入性方法已经在临床实践中得到检验,包括APRI、FIB-4、GPR以及红细胞分布宽度(RDW)[7-8]。先前研究表明,RDW-血小板(RPR)可以成功检测CHB患者的显著肝纤维化和肝硬化[9]。本研究首先比较AIH、DILI的临床资料差异,并评估AIH患者肝纤维化严重程度的影响因素及其诊断效能。

资料与方法

一、研究对象

回顾2015年6月—2022年8月期间苏州市中西医结合医院收治的AIH患者45例(AIH组),男4例、女41例;DILI患者86例(DILI组),男23例、女63例;AIH、DILI诊断符合要求,患者均有肝脏穿刺病理结果。排除标准:病毒性肝炎、酒精性肝病、肝脏恶性肿瘤以及无肝穿刺活检病理的病例。本研究经医院伦理委员会审批通过。

二、肝穿刺活检

采用Menghini技术在超声引导下的采用一次性18号穿刺针进行经皮肝组织穿刺活检。肝穿刺活检标本进行HE染色、网状纤维和(或)Masson染色后经由2名资深病理医师独立阅片诊断,需要排除少于3个汇管区的组织切片(质量差)。使用Metavir系统对肝纤维化程度进行评分,其中

三、检验指标

收集AIH临床资料信息,采用XN-2000型血液分析仪(日本Sysmex公司)检测血细胞;INFORS-YSI 2900型自动生化分析仪[伊孚森生物技术(中国)有限公司]检测血生化指标;依照免疫比浊法(浙江爱康生物科技有限公司)检测IgG、IGA水平。参照既往文献计算APRI、FIB-4和GPR。

四、统计学方法

SPSS 25.0处理数据,α=0.05。根据资料类型,采用卡方检验或Mann-WhitneyU检验比较;采用单变量和多变量分析影响AIH患者晚期肝纤维化的因素。应用ROC曲线以及AUC值评估RPR对AIH肝纤维化严重程度诊断的准确性。

结 果

一、临床资料

表1汇总了AIH、DILI患者临床资料信息,比较可知,两者年龄、性别、皮肤瘙痒、PLT、ALP、白蛋白、球蛋白、TBA、PT以及RDW差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 AIH、DILI患者临床资料[%,(±s),M(P25,P75)]比较

二、单变量和多变量分析

接着评估AIH患者肝纤维化严重程度的影响因素。如表2所述,单变量分析显示,非显著、显著肝纤维化AIH患者IgA、RDW、FIB-4、GPR及RPR存在着显著性差异;多变量分析发现IgA、GPR及RPR升高,AIH患者显著肝纤维化风险显著增加,而年龄、性别、IgG、RDW、APRI及FIB-4与AIH患者显著肝纤维化之间无统计学意义的关联。

表2 单变量和多变量分析AIH患者肝纤维化严重程度的影响因素

三、RPR对AIH患者肝纤维化严重程度的诊断效能

RPR对AIH患者显著肝纤维化的截断点、ROC值、敏感度及特异度分别为-2.3、0.82、82.3%(14/17)及78.6%(22/28)。

讨 论

众多研究表明,RDW具有预测疾病预后的潜能,包括肾脏疾病、心血管疾病、肺动脉高压、肺部恶性肿瘤以及败血症。已经发现RDW和慢性肝病严重程度之间有显著的关联。在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝硬化患者中,较高的RDW值与疾病严重程度相关[10]。本次研究发现AIH患者RDW水平也异常升高。目前RDW和肝纤维化进展的联系机制知之甚少。PLT减少症是肝纤维化患者常见血液系统并发症[11]。在慢性肝病患者中,与PLT数量减少相关的机制包括脾功能亢进、PLT生成或螯合减少以及破坏增加。应激、抗PLT抗体的产生、细菌移位、纤溶亢进和脓毒症也被认为可以导致PLT破坏增加。肝纤维化的发展是一个复杂的过程,由细胞外基质成分的过量积累引起。PLT在肝再生和纤维化病理生理学中起关键作用,它还会加重肝损伤(如介导免疫损伤)[12]。一方面,PLT能够释放出对肝纤维化进程至关重要的介质(如CXC趋化因子配体4)。另一方面,PLT衍生肝细胞生长因子相关的肝星状细胞胶原生成下调导致肝纤维化严重程度增加。关于RPR与AIH患者肝纤维化程度关系的研究相对较少。Liu等[8]研究发现,与其他无创性检测指标相比,RPR在预测晚期肝纤维化方面具有较高的准确性。在本研究中,我们确定了RPR与AIH患者的组织学分期结果显著相关,它能够较为有效地预测患者严重肝纤维化状态,为RPR提供了一种新的临床应用。,

本研究发现,IgA水平与AIH肝纤维化的严重程度之间有显著的联系。一些非炎性纤维化疾病(如特发性肺纤维化、囊性纤维化、腹膜后纤维化、心内膜心肌纤维化和非肝硬化性门静脉纤维化)的风险与血清免疫球蛋白水平升高相关[13-14]。Yokoyama等[15]给成年豚鼠服用乙醇,发现乙醇具有有限的肝纤维化特性,但当乙醇与IgA同时服用时会发生广泛的肝纤维化。这一结果可能表明由IgA介导的肝损伤或IgA对肝纤维化有直接作用,或两者兼有。结合本次研究结果,可以推断IgA也可作为AIH患者晚期肝纤维化的有效生物标志物。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。