慢性肾脏病患者别嘌醇超敏综合征15例分析

王文荣 杜园园 孙玥 缪建霞 张美娟 倪军

别嘌醇是治疗高尿酸血症及痛风的一线药物，也是引起过敏反应的最常见药物之一，从轻微的斑疹到严重的皮肤过敏症状，其中超敏综合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）是最严重的药物不良反应，严重者可致死。其发病机制复杂，包括遗传、免疫、药物代谢、药物特异性T细胞反应、病毒感染之间复杂的相互反应。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）合并高尿酸血症/痛风的治疗是临床棘手的问题，别嘌醇的安全性和有效性并无一致的意见，AHS是否在CKD 患者中有更高的发生率尚无一致结论。既往国内CKD 患者AHS 均为个案报道，为提高该病诊治水平，回顾性分析本科近10 年诊治的15 例CKD 合并AHS 临床资料，报道如下。

1 资料与方法

选取自2011 年1 月1 日至2020 年12 月31 日入住本院肾内科的AHS 患者15 例。AHS 诊断标准：（1）别嘌醇服用史，无引起类似表现的其他药物用药史。（2）主要标准：肾功能损害；急性肝功能损伤；皮疹，包括多形红斑、中毒性表皮坏死松解症或剥脱性皮炎。（3）次要标准：发热；嗜酸性粒细胞增多；白细胞增多。如满足2条主要标准，或1条主要标准加1条次要标准可诊断为AHS［1］。收集病例临床资料及检验、检查结果，总结AHS 的临床表现、治疗方案及转归。

2 结果

2.1 年龄与性别分布 男8 例，女7 例；年龄33～81 岁，其中31～40 岁1 例（6.7%），41～50 岁2 例（13.3%），51～60 岁3 例（20%），61～70 岁5 例（33.3%），71～80岁3 例（33.3%），>80 岁1 例（6.7%）。

2.2 肾脏疾病与CKD 分期 肾病病因包括痛风性肾病3 例，紫癜性肾炎1 例，慢性肾炎7 例，肾萎缩1 例，不明原因慢性肾衰3 例。慢性肾脏病分期：1 期3 例（20%），2 期2 例（13.3%），3 期7 例（46.7%），4 期1 例（6.7%），5 期2 例（13.3%，其中1 例为维持性腹膜透析患者）。既往均无药物过敏史。

2.3 剂量及潜伏期 别嘌醇给药剂量为100～300 mg/d，口服。潜伏期（24.6±20）d（7～50 d）。1 例患者入院前在外院已予激素联合丙种球蛋白治疗3 个月，患者自行停用激素后皮疹肝肾损害再次出现。

2.4 累及系统/器官及临床表现 均以皮疹为首发症状，其中7 例伴发热。3 例为剥脱性皮炎，其余皮疹表现为多形红斑。所有患者均有急性肾衰竭或慢性肾衰急性加重，9 例进展至尿毒症。肝功能损害包括转氨酶升高15 例（100%）、黄疸1 例（6.7%）。血液系统受累包括白细胞升高6 例（40%）、血小板减少5 例（33.3%）、嗜酸性粒细胞升高5 例（38.5%）（仅13 例患者能找到嗜酸细胞计数记录）、血免疫球蛋白E（IgE）升高1 例（20%）（仅5 例患者检测了IgE）。

2.5 治疗方法 所有患者立即停用别嘌醇，予甲基强的松龙1～2 mg/（kg·d）抗炎治疗，根据体温、皮疹情况减撤激素，减至20 mg/d 时改为口服强的松龙。3 例在激素减量时皮疹加重、再次发热，增加糖皮质激素剂量或联合丙种球蛋白治疗得以控制。7 例尿毒症患者行透析治疗，其中2 例患者因重症皮疹反复发作联合血液灌流治疗，4 例患者联合丙种球蛋白治疗。

2.6 转归和不良事件 住院时间9～150 d，平均（33.7±38）d。3 例CKD 1 期患者肾功能降至正常，1例CKD 2 期、5 例CKD 3 期、1 例CKD 4 期、1 例CKD 5 期患者肾功能降至基线水平。1 例（50%）CKD 2 期、2 例（28.6%）CKD 3 期患者未能摆脱透析，此3 例患者就诊时肾脏受累均表现为尿毒症。1 例（50%）CKD 5 期（腹膜透析患者）住院期间因多发动脉栓塞死亡。11 例患者出院后半年内停用糖皮质激素，3 例因反复皮疹发作>1 年停药（其中1 例1 年后死亡）。7 例并发类固醇性糖尿病，1 例静脉使用糖皮质激素期间出现精神症状，2 例骨质疏松，1 例出现股骨头坏死，1 例合并肺曲霉菌病。

3 讨论

别嘌醇是引起过敏反应的最常见药物之一［2-3］，临床特点为：多发生于中老年患者；潜伏期长，易迁延反复，初诊不易被发现延误治疗；皮疹类型多样，常见重型药疹，病死率高达4.3%～10.92%［3］。AHS 是最严重的药物过敏反应，包括发热、皮疹、内脏受累三联征。内脏器官受累并不一定在1～2 周内出现，甚至在起病后1 个月出现，最常累及血液系统、肝、肾。其机制尚未完全清楚，一般认为代谢产物通过一种“半抗原”模式诱导免疫反应，2002 年提出的一种新的“药物-受体”直接作用模式，小分子药物可以通过与主要组织相容性抗原（MHC）分子限制性结合，而MHC 分子又特异性与T细胞受体结合，参与激活T 细胞免疫过程［4］。既往别嘌醇在CKD 患者中的安全性和有效性无统一意见，AHS 发生率是否高于普通人群亦无一致结论。2020 版美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南推荐：对无症状高尿酸血症患者，不推荐药物降尿酸治疗；对所有患者，包括CKD ≥3 期患者，强烈推荐别嘌醇作为首选一线治疗药物；对于CKD ≥3 期患者强烈推荐别嘌醇或非布司他；东南亚裔患者别嘌醇治疗前检查HLA-B×5801 等位基因［5］。HLA-B×5801 等位基因与AHS 风险显著升高相关，汉族人阳性率高达6%～8%［6］，检测HLA-B*5801 等位基因具有成本效益。由于等位基因检测未普及，非布司他与CVD 相关死亡和全因死亡的风险较别嘌醇高，别嘌醇使用仍在基层医院广泛使用。此外，随着人口老龄化，CKD 人群扩大，CKD 伴高尿酸血症也面临治疗难题。本文回顾性分析本院诊治的15 例CKD 合并AHS，旨在为CKD 患者安全使用别嘌醇提供参考。

高尿酸血症和痛风以中老年男性高发，既往文献报道别嘌醇不良反应也以中老年男性多见［3］，而本组病例中多为肾病继发高尿酸血症，AHS 发生于各个年龄段，无性别差异。痛风人群别嘌醇不良反应多发生于给药剂量>300 mg/d［3］，尤其初始剂量是AHS 发生的重要危险因素［7］。别嘌醇口服在胃肠道完全吸收，在肝脏内代谢为有活性氧嘌呤醇，由肾脏排泄，氧嘌呤醇半衰期为12～30 h，代谢时间延长，排泄缓慢，易造成蓄积，从而使其潜伏期比一般药物长，病程长，易反复。肝肾功能不全和老年患者均应减少剂量，CKD 患者给药剂量需根据肾功能调整，以减少别嘌醇蓄积。本文所有患者剂量均＜300 mg/d，仍出现AHS。本文中1 例维持性腹膜透析患者别嘌醇剂量100 mg/d，联合激素、丙种球蛋白治疗后无效死亡。2020 版ACR痛风管理指南推荐：CKD 患者需要考虑更低的初始剂量（≤50 mg/d），可降低痛风急性发作风险，缓解AHS 的安全性问题［5］。

药物超敏综合征通常发生在第一次使用相关药物，具有延迟性。药物使用和发病时间之间的关系是诊断的最重要指标。由于别嘌醇半衰期长，代谢产物不易排出体外，且与原型药物共同构成过敏原而延长过敏反应，因此，其引起的重症药疹病程长、易反复。既往文献别嘌醇过敏潜伏期多集中于1～4 d（56.14%），其次是5～10 d（20.18%）［3］。本组患者潜伏期（24.6±20）d（7～50 d），除肾病致排泄缓慢造成蓄积外，CKD 患者用药较复杂，也增加了对致敏药物的判断难度，以及由于临床表现和实验室检查多样性，以及该综合征类似感染、肿瘤和胶原血管疾病，诊断较为困难。

别嘌醇不良反应最常见为皮疹、发热，其次为肝损伤、肾损伤［3，8］。本组患者均有肾损害，与就诊科室有关。有研究发现肾功能损害严重的患者，重症药疹比例明显升高，潜伏期长，病程长，预后差，病死率高，其中以剥脱性皮炎和大疱性表皮坏死松解症更为凶险［9-10］。本组资料所有患者均出现重型皮疹，表现为剥脱性皮炎、多形红斑，住院期间皮疹反复，3 例患者出院后皮疹反复发作于1 年后停用糖皮质激素。脏器损害严重，本组患者中60%肾损害加重进展至尿毒症。

目前AHS 尚无治疗指南。一旦发生AHS，应立即停药，早期、足量应用糖皮质激素应尽快控制病情。虽然全身应用糖皮质激素仍有争议，临床症状严重时仍推荐激素1～2 mg/（kg·d），伴发表皮坏死症和重症肝炎患者可予大剂量甲基强的松龙冲击。本文所有患者给予甲基强的松龙1～2 mg/（kg·d）抗炎，根据体温、皮疹情况减撤激素，3 例在激素减量时皮疹加重、再次发热，增加糖皮质激素剂量或联合丙种球蛋白治疗皮疹得以控制。住院期间静脉甲基强的松龙使用时间9～150 d，提示激素应以能够控制病情的剂量持续使用并逐渐减量，疗程可能要维持数月，病情稳定后逐渐减量，如减量过快可出现“反跳”现象，使病情迁延、疗程延长，激素总量反而增大，更易出现并发症。

即使早期识别AHS 停药，过敏反应仍可能进展，患者症状加重。病情轻重与肾功能损害的程度密切相关，疾病的预后也与肾功能损害程度有关［9-10］。有分析认为代谢产物与人体的核糖核酸结合形成别嘌醇核糖核苷酸，作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白和核酸起交叉免疫反应，导致病程超过抗原本身持续时间。别嘌醇本身引起肾功能受损，进一步影响药物的肾脏排泄、加重AHS。既往个案报道糖皮质激素联合血液灌流治疗，能清除体内蓄积的过敏药物及其代谢产物，并且能特异性的对肿瘤坏死因子、瘦素、微球蛋白、白细胞介素-1 等细胞因子进行吸附，从而减轻症状，缩短病程［11-12］。大剂量免疫球蛋白冲击疗法治疗AHS 也有报道［13］，认为可以较快控制病情，减少住院天数及激素用量，还可发挥丙种球蛋白的增强免疫力、抗毒作用。马俊等［12］使用甲基强的松龙冲击、血液透析联合血液灌流5 次、丙种球蛋白针60 g 联合治疗成功救治AHS 1 例。孙琪等［14］联合甲基强的松龙冲击、血液灌流1 次、血浆置换7 次、连续性静脉血液滤过、丙种球蛋白针65 g 成功救治CKD 伴AHS 1 例。郑海兰等［15］报道2 例CKD 4 期、1 例CKD 3 期患者，分别在服用别嘌醇后4～30 d发生严重过敏反应，均出现尿毒症、肝功能异常、重症皮疹，及时停药，并予激素、透析等治疗，2 例CKD 4 期患者未摆脱透析。本组资料中7 例尿毒症透析患者中，2 例激素联合血液灌流、丙种球蛋白，2 例激素联合丙种球蛋白治疗，均未摆脱透析，其中1 例死亡。本组患者中有3 例未摆脱透析，1 例死亡。此外3 例出院后皮疹反复发作仍需使用激素控制药疹，1 例1 年后死亡。提示CKD 患者并发AHS 临床病程差异大，潜伏期长，皮损重，肾功能受累者预后差。

建议对CKD 合并高尿酸血症患者，严格把握降尿酸药物使用指征；别嘌醇治疗前如有条件检测HLA-B*5801 等位基因；低剂量别嘌醇起始治疗；一旦发生AHS，立即停药，早期、足量应用糖皮质激素尽快控制病情；联合血液灌流、丙种球蛋白是否有助于病情缓解仍需临床进一步扩大样本观察。