氨甲环酸在难治性常染色体显性多囊肾病并发肉眼血尿的疗效分析

周美央，黄昊乐，周参新

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是人类最常见的单基因遗传性肾脏疾病，发病率为1/1 000 ～1/400。其主要病理特征为双肾出现无数大小不等的液性囊泡，囊肿进行性长大，破坏肾脏的正常结构和功能，最终导致终末期肾衰竭[1-2]。囊肿增大会导致多种并发症，包括囊肿出血、囊肿感染、肾结石等。目前临床上尚无有效的病因治疗措施，均以减少和控制并发症为主[2]。ADPKD 伴出血是较常见的并发症，大部分患者表现为肉眼血尿，少数表现为腹痛、囊肿内出血，一般可通过卧床休息、用止血药物等治愈，持续1 周以上肉眼血尿不能缓解考虑为难治性ADPKD 出血。本研究回顾分析宁波大学附属人民医院肾内科2017 年1 月至2022 年7 月收治住院的难治性ADPKD 出血患者临床资料，观察氨甲环酸在难治性ADPKD 出血中的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2017 年1 月至2022 年7 月在宁波大学附属人民医院肾内科收治的难治性ADPKD 出血患者370 例，其中20 例使用蛇毒血凝酶针联合氨甲环酸针治疗的为阳性治疗组；另选同期收治的与此组患者年龄、血红蛋白（Hb）、血肌酐（Scr）水平匹配的使用蛇毒血凝酶针联合酚磺乙胺针止血治疗的20 例患者为阴性对照组。所有患者院外肉眼血尿持续时间＞7 d。排除血液透析患者，心脏瓣膜置换术后、冠脉支架植入术后、深静脉血栓等需长期服用抗凝药物患者，以及存在泌尿系肿瘤患者。本研究经宁波大学附属人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患者均绝对卧床休息，对贫血患者使用促红细胞生成素补充，使用量在（1 ～1.8）万U/周；对合并感染者使用敏感抗生素，没有药敏结果前选用水溶性抗生素联合脂溶性抗生素，包括头孢菌素类（二代及三代）、喹诺酮类、甲硝唑等。在止血治疗上：阴性对照组给予蛇毒血凝酶针1 KU肌肉注射或静脉注射，2 次/d；酚磺乙胺1 000 mg 静脉滴注，2次/d。阳性治疗组给予蛇毒血凝酶针1 KU 肌肉注射或静脉注射，2 次/d。静脉加用氨甲环酸，氨甲环酸注射液使用剂量根据肾小球滤过率（GFR）确定：GFR 41 ～60 ml/min：10 mg/kg，2 次/d；21 ～40 ml/min：10mg/kg，1 次/d；小于10ml/min：5mg/kg，1 次/d。一般以0.5 g 静脉滴注，1 ～2 次/d。

1.3 观察指标 收集患者院外肉眼血尿持续天数、年龄、性别、血压、血白细胞（WBC）、C 反应蛋白（CRP）、尿白细胞（Uwbc），治疗前后Hb、血小板（PLT）、尿红细胞（Urbc）、Scr、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、D 二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白降解产物（FDP），止血时间等指标。根据CKD-EPI 公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）。

1.4 统计方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料比较采用检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础资料比较 两组年龄，性别，血压，血尿持续天数，Hb、WBC、CRP、PLT、Urbc、Uwbc、Scr、FIB、FDP、PT、APTT、D-D及eGFR等差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1 ～2。

表1 两组基础资料比较

2.2 两组治疗前后实验室结果比较 阳性治疗组止血时间明显短于阴性组[（4.1±1.5）d vs（8.1±3.5）d，t=4.50，P ＜0.05 ]。两组患者治疗前后Scr、eGFR、Hb、PLT、PT、APTT、FIB 均稳定，阳性治疗组治疗后D-D、FDP 低于阴性治疗组及治疗前（均P ＜0.05），两组Urbc 均低于治疗前（均P ＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后实验室指标比较

2.3 合并症及不良事件 阴性治疗组合并发热12例，应用抗生素16 例，输血7 例，转手术行患侧肾切除1 例，转介入行患侧节段性肾动脉栓塞2 例。阳性治疗组合并发热13 例，应用抗生素17 例，输血4例，排尿困难2 例，转手术1 例。

3 讨论

外伤、肾结石、肾脏肿瘤、囊肿感染等均可导致肉眼血尿。在ADPKD 患者中，囊肿上皮细胞产生大的血管内皮生长因子会促进血管发生并导致囊肿内出血，囊肿与集合系统相通后则出现肉眼血尿[2-3]。机体对出血的反应表现为凝血系统激活，促使凝血酶形成，凝血酶作用于FIB，生成纤维蛋白，形成血栓达到止血的目的。在凝血系统激活过程中纤溶系统同时被激活，使纤维蛋白降解。持续的囊肿出血刺激继发纤溶亢进，导致出血进一步加重，形成恶性循环[4]。

目前在针对多囊肾出血的内科治疗上，主要包括蛇毒血凝酶注射液、酚磺乙胺注射液、维生素K针及垂体后叶素针等，而垂体后叶素针因副作用大，已不建议使用[2]。国外有报道氨甲环酸用于ADPKD 出血的治疗，但病例数较少[5]。国内对抗纤溶药物（氨甲环酸注射液）用于ADPKD 出血的治疗鲜有报道。

本研究结果发现，阳性治疗组在止血时间上明显短于对照组（P ＜0.05），FDP 治疗后显著下降（P＜0.05），这提示加用氨甲环酸治疗后，能有效抑制纤溶亢进，减少FIB 的消耗和降解。

有研究认为使用氨甲环酸后血栓事件发生率增加[6-7]，但是有另外多项随机对照研究表明，未能确定使用氨甲环酸后血栓风险增加[8-9]。同时有荟萃分析表明，使用氨甲环酸不会增加血栓形成风险[10]。本研究中未发生血管栓塞事件，另外临床上通常会担心使用氨甲环酸后导致输尿管血块堵塞，如出现上述并发症，可通过留置输尿管双J 管改善[3]，并不会影响患者的肾功能。有研究报道使用氨甲环酸后导致急性肾皮质坏死，但该研究中氨甲环酸用量均较大，达3 g/d 静脉应用，连用数天后出现急性肾功能不全[11]。本研究根据GFR 计算给药量，使用过程中Scr平稳，少数慢性肾脏病5 期患者出现恶心呕吐的症状，也不能排除血尿素氮、Scr 等毒素高所致消化道症状，予对症治疗后好转，不影响药物使用。少数患者改善贫血、纠正肾前容量不足等因素后Scr 能有所下降，与文献[12]报道一致。

综上所述，对ADPKD 出血，尤其是难治性ADPKD 出血，止血治疗上应常规加用抗纤溶药物，对CKD 患者的不同分期，均安全有效。ADPKD 出血患者应及时止血，减少炎症反应，减少输血次数，避免通过肾切除或肾动脉栓塞，尽量保护残肾功能，从而改善患者生活质量。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突