法舒地尔对脑梗死溶栓治疗后患者的影响

李雪梅,李丹,吕军

(郑州颐和医院 神经内科,河南 郑州 450000)

急性脑梗死是一种以脑部局限性坏死或软化为主要特征的脑部血液循环障碍性疾病,是影响老年人生命健康、生活水平的重要疾病[1]。临床有机械取栓、动脉溶栓、静脉溶栓等多种治疗方案,其中阿替普酶静脉溶栓是治疗急性脑梗死的首选方案。临床实际发现,阿加曲班联合阿替普酶静脉溶栓可进一步提高溶栓速率,快速复通血流,但患者溶栓后再灌注损伤是影响患者预后的重要原因[2-3]。法舒地尔是一种具有多重药理作用的新型药物,能够有效改善脑组织循环,促进脑损伤恢复,抑制神经元凋亡,同时也是防治脑梗死后再灌注损伤的重要药物[4]。本研究采用前瞻性随机对照研究,分析在阿替普酶静脉溶栓及阿加曲班等药物基础上联合法舒地尔对脑梗死溶栓治疗后患者血流动力学以及再灌注损伤的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取2020年1月至2022年1月郑州颐和医院收治的拟接受阿替普酶静脉溶栓治疗的73例急性脑梗死患者作为研究对象。采用随机数字表法分为观察组与对照组。观察组36例,其中男20例,女16例;年龄60～70岁,平均(65.69±3.22)岁;发病至治疗时间2.4～4.5 h,平均(3.36±0.87)h;梗死部位全前循环梗死9例,部分前循环梗死17例,后循环梗死10例;合并高血压11例,2型糖尿病11例,高脂血症14例。对照组37例,其中男26例,女11例;年龄 60～70岁,平均(64.81±4.36)岁;发病至治疗时间2.5～4.5 h,平均(3.68±0.82)h;梗死部位全前循环梗死14例,部分前循环梗死15例,后循环梗死8例;合并高血压16例,2型糖尿病11例,高脂血症10例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[5]中诊断标准,且经CT、MRI、动脉血管造影等检查确诊;符合行阿替普酶静脉溶栓治疗指征;初次发病;发病至治疗时间≤6 h;患者家属签署知情同意书。排除标准:存在颅脑外伤、手术史;颅脑CT提示颅内大面积梗死或严重颅内出血;合并凝血功能异常;合并恶性肿瘤;合并先天性颅脑血管畸形;合并多器官功能障碍、免疫系统异常;入院前曾接受抗凝药物治疗;过敏体质;合并精神疾病、认知障碍;疑似蛛网膜下腔出血;3个月内存在泌尿系统或胃肠道出血。脱落标准:未严格遵照研究计划治疗;中途转为其他治疗方案;出现严重不良反应;治疗期间出现不良结局;因个人原因申请退出研究。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组

患者接受预防感染、控制血压、调节血糖等常规治疗,在此基础上接受阿替普酶静脉溶栓联合阿加曲班治疗。(1)阿替普酶静脉溶栓:注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG,国药准字SJ20160054)剂量为0.9 mg·kg-1,最高注射剂量不得超过90 mg,总注射剂量10%使用静脉推注的方式给药,剩下部分采用静脉滴注,时间为1 h。(2)阿加曲班治疗:在静脉溶栓1 h内给予阿加曲班注射液(石家庄四药有限公司,国药准字H20233354)治疗,先行静脉团注3～5 min,剂量100 μg·kg-1,后改为静脉滴注1 μg·kg-1·min-1,剂量为60 mg。前2 d,将60 mg阿加曲班溶于150 mL生理盐水中,微量泵24 h泵注。后将150 mL生理盐水与10 mg阿加曲班混合制成1 g·L-1的溶液,3 h内完成静脉滴注,早晚各1次。治疗12 d。

1.3.2观察组

在对照组基础上联合盐酸法舒地尔注射液(辰欣药业股份有限公司,国药准字H20143393)治疗,将30 mg盐酸法舒地尔溶于100 mL生理盐水中,30 min内完成静脉滴注,每日2次,治疗12 d。

1.4 观察指标

(1)神经功能。治疗前后使用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)[6]评估两组患者的神经功能。该量表由凝视、忽视症、意识、视野、语言、面瘫、构音障碍、感觉、肢体共济失调以及上/下肢运动等11个条目构成,每个条目根据等级分别计分,得分0～42分,分数越高提示患者的神经功能越差。该量表Cronbach’sα系数为0.796。(2)血流动力学。治疗前后使用血流动力学分析仪(江西依露得力医疗科技有限公司,HM92-01)检测患者大脑中动脉收缩期血流速度、平均血流速度、舒张期血流速度以及收缩期血管外周阻力。(3)氧化应激。治疗前、治疗12 d后次日清晨采集两组患者空腹静脉血5 mL,常规离心分离上层清液,使用酶联免疫吸附法检测患者超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,采用硫代巴比妥酸比色法检测丙二醛(malonaldehyde,MDA)水平。所有试纸均采自郑州方欣生物科技有限公司。(4)炎症因子。治疗前、治疗12 d后次日清晨采集患者空腹静脉血5 mL,放入无菌、干燥试管中离心,转速3 000 r·min-1,时间15 min,提取上层清液,使用免疫浊度法检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平,采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。所有试纸均采自郑州方欣生物科技有限公司。(5)用药不良反应。记录治疗期间低血压、反射性心动过速、出血、腹泻等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 神经功能

治疗前两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组NIHSS评分均降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组NIHSS评分比较分)

2.2 血流动力学

治疗前两组收缩期血流速度、平均血流速度、舒张期血流速度以及收缩期血管外周阻力指数比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组收缩期血流速度、平均血流速度、舒张期血流速度均上升,收缩期血管外周阻力均下降,且观察组收缩期血流速度、平均血流速度、舒张期血流速度高于对照组,收缩期血管外周阻力低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者血流动力学指标比较

2.3 氧化应激指标

治疗前两组SOD、MDA比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组SOD较对照组高,MDA较对照组低(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组氧化应激指标比较

2.4 炎症因子水平

治疗前两组CRP、IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组CRP、IL-6较对照组低(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组患者炎症因子比较

2.5 用药不良反应发生情况

治疗期间观察组出现低血压1例,腹泻1例;对照组出现低血压1例,反射性心动过速2例,出血1例,腹泻1例。观察组不良反应率(5.56%)低于对照组(10.81%),差异无统计学意义(χ2=0.153,P=0.696)。

3 讨论

急性脑梗死具有发病紧急、病情危重、预后不佳等特征,治疗时间窗在6 h内的患者多采用阿替普酶静脉溶栓治疗,有研究报道,阿加曲班联合阿替普酶静脉溶栓能改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度[7-8]。溶栓后再灌注损伤是影响临床治疗效果的重要因素,因此防止患者溶栓后再灌注损伤是改善患者预后的关键。陈新星等[9]研究显示,法舒地尔在保护脑神经元、改善梗死症状方面效果显著。法舒地尔作为细胞内钙离子拮抗剂,能够通过提高肌球蛋白轻链磷酸酶的活性表达,发挥扩张血管、改善颅脑循环的作用[10]。此外,法舒地尔还可拮抗炎症因子刺激血管内皮细胞修复来促进神经再生,同时提高一氧化氮表达,降低氧自由基水平来预防神经元的再次损伤。NIHSS评分是评估患者神经功能的重要量表,也是反映患者溶栓后是否发生再灌注损伤的关键性指标。本研究结果显示,治疗后观察组NIHSS评分低于对照组,说明在阿加曲班联合阿替普酶静脉溶栓基础上加用法舒地尔可有效改善脑梗死溶栓后患者的神经功能,促进神经损伤修复,有助于降低患者再灌注损伤的发生。

血流动力学指标是评估患者颅脑组织供血情况的重要指标,本研究结果显示,治疗后观察组收缩期血流速度、平均血流速度、舒张期血流速度高于对照组,收缩期血管外周阻力低于对照组,说明联合使用法舒地尔能够改善脑梗死溶栓后患者的血供。血供改善是避免再灌注损伤发生的前提,而法舒地尔在有效阻滞肌球蛋白轻链磷酸化性转变、促使血管扩张的同时还能减少血管痉挛,提高血容量,从而改善血流动力学指标[11]。

炎症反应、氧化应激反应是促成再灌注损伤的重要机制。IL-6、CRP是协同参与炎症因子转移、诱发炎症层级反应造成再灌注损伤的重要炎症因子,MDA、SOD是反映机体氧化应激程度的常用指标。本研究中,治疗后观察组IL-6、CRP、MDA低于对照组,SOD高于对照组,说明联合法舒地尔能够有效缓解脑梗死溶栓后患者的再灌注损伤。法舒地尔在拮抗巨噬细胞、减少分泌炎症因子的同时还能提高血容量,促进炎症因子代谢,降低IL-6、CRP水平。此外,法舒地尔还能加快脑细胞的代谢,提高物质交换速率以此来增强颅脑组织的抗缺氧能力、缓解氧化应激程度从而减少再灌注损伤[12]。在用药安全性方面,联合法舒地尔并不会增加不良反应的发生率,说明联合使用法舒地尔具有较高的安全性。

4 结论

法舒地尔能有效改善脑梗死溶栓治疗后患者血流动力学,减少再灌注损伤,提高神经功能。